2010

Une enzyme remonte l’horloge biologique entre les repas - Découverte à l’UNIGE d’un rouage qui synchronise les oscillateurs cellulaires avec les cycles de repas et de jeûne

Chez l’homme, la testostérone atteint chaque jour un pic vers 9h du matin. C’est l’une des nombreuses fonctions du corps qui fluctuent de façon régulière au cours de la journée et dont la coordination est assurée par une horloge centrale, située dans le cerveau. Cette dernière synchronise également les horloges miniatures présentes dans chacune de nos cellules, notamment en imposant les rythmes d’alimentation. Le groupe du prof. Ueli Schibler, à l’Université de Genève (UNIGE), s’intéresse de près aux rouages biochimiques qui permettent à ces oscillateurs subalternes d’être en phase avec les cycles de repas et de jeûne. Un dérèglement de la machinerie horlogère peut, en effet, provoquer le développement rapide de pathologies graves, dans certains cadres alimentaires. Le biologiste dévoile maintenant l’implication majeure d’une enzyme dans la synchronisation des horloges du foie avec la prise de nourriture, dans l’édition en ligne de la revue Cell du 9 septembre 2010.

Nos comportements et fonctions biologiques sont sujets à des fluctuations journalières induites par des horloges internes. Ces dernières sont constituées par un ensemble de gènes dont l’expression oscille sur un rythme circadien et atteint un pic quotidiennement. Le rythme, quant à lui, est généré par les interactions entre les activateurs et les inhibiteurs des gènes horlogers. Chez les mammifères, la coordination centrale s’effectue dans une région précise du cerveau, le noyau supra-chiasmatique, dont chaque neurone possède sa propre horloge. Ces clepsydres moléculaires sont couplées entre-elles et oscillent de concert grâce à leur synchronisation par la lumière.

L’enzyme s’active pendant le jeûne cellulaire
Les autres cellules du corps possèdent également chacune leur propre horloge. «Celles du foie, par exemple, sont toutefois insensibles à la lumière et c’est le noyau supra-chiasmatique qui les synchronise, via la prise de nourriture», explique Ueli Schibler, professeur à l’UNIGE et membre du Pôle de recherche national Frontiers in Genetics. Le biologiste tente de comprendre quels sont les mécanismes qui permettent à ces horloges périphériques d’être entraînées par les cycles de repas et de jeûne.

Les scientifiques de son groupe ont donc recherché, au coeur de la cellule, des molécules ayant pour fonction de coupler les gènes horlogers au métabolisme cellulaire. L’une des candidates s’est avérée être une enzyme appelé PARP-1, bien connue chez l’humain pour son rôle dans la réparation de l’ADN endommagé. «Nous avons observé que l’activité de cette enzyme oscille aussi sur un rythme circadien et qu’elle est elle-même régulée par la prise de nourriture», rapporte Gad Asher, membre de l’équipe.

C’est en poursuivant cette piste que les scientifiques ont découvert que PARP-1 sert bel et bien de rouage au niveau des cellules du foie, chez la souris. Une fois activée, pendant la période de jeûne et au début de la phase de lumière, cette enzyme se lie à une protéine du système horloger nommée CLOCK et la modifie chimiquement. «Ceci provoque des changements dans l’interaction entre les différents composants du système horloger, notamment au niveau des protéines inhibitrices, et altère l’expression des gènes horlogers», détaille Ueli Schibler. Son équipe a également constaté que, en absence de l’enzyme, les oscillateurs hépatiques s’adaptent plus lentement à une altération dans le régime de prise de nourriture.

Gènes horlogers et régimes occidentaux
Le rôle de PARP-1 consiste donc à transmettre aux horloges périphériques des signaux associés au statut d’alimentation de la cellule et de les mettre en phase avec les cycles de repas et de jeûne. «Comprendre le fonctionnement de ces rouages est d’autant plus important qu’un dérèglement de la machinerie horlogère peut provoquer le développement de pathologies graves, dans certains contextes alimentaires», note le prof. Schibler. On sait par exemple que certains gènes horlogers sont essentiels pour le maintien d’une glycémie stable, notamment entre les heures de repas. Si l’on soumet des souris dont ces gènes sont mutés à un régime riche en graisse et en sucre, elles développent très rapidement un diabète, des problèmes cardiovasculaires et d’autres manifestations du syndrome métabolique.

Contacts: le prof. Ueli Schibler au 022 379 61 75 ou Gad Asher au 022 379 61 79

13 septembre 2010
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