2010

L'autodestruction cellulaire sous la loupe - Comment certaines molécules s'échappent de leur forteresse biologique pour déclencher une mort cellulaire programmée

Nos cellules sont capables de provoquer leur propre destruction en réponse à un signal, aussi bien dans des conditions normales que pathologiques, et le dérèglement de ce processus est associé à l’apparition de diverses maladies. La mort cellulaire programmée résulte d’une cascade d’évènements biochimiques dans laquelle se profile un acteur majeur, la mitochondrie, qui n’est autre que la centrale énergétique de la cellule. Les travaux menés par le groupe de Jean-Claude Martinou à l’Université de Genève (UNIGE) démontrent comment, en réponse à un signal biochimique, la membrane de ce compartiment intracellulaire devient perméable et relâche des molécules induisant le suicide de la cellule. Les mécanismes moléculaires de cette étude sont détaillés dans la revue Cell du 17 septembre 2010.

La survie des organismes pluricellulaires dépend notamment de la capacité de leurs cellules à déclencher leur autodestruction en réponse à un signal. Ce processus, nommé apoptose ou mort cellulaire programmée, sert, entre autres, à éliminer des cellules âgées, endommagées ou devenues inutiles. Quant aux signaux déclencheurs, ils sont d’origine très variée. Il peut s’agir aussi bien d’un facteur physiologique, tel qu’une hormone par exemple, que de messages biochimiques émis suite à une irradiation par des rayons UV. Ce sont eux qui provoquent une cascade complexe de réactions intracellulaires; la destruction de l’ADN, puis l’ingestion de la cellule par des globules blancs appelés macrophages s’ensuivent alors.

Ouvrir une brèche dans les remparts
Les mitochondries, des organites intracellulaires qui fournissent de l’énergie à l’ensemble de la cellule, jouent un rôle clé dans la régulation de l’apoptose. «Les mitochondries contiennent diverses molécules nécessaires au déroulement de ce processus. Mais auparavant, ces dernières doivent être relâchées dans le milieu cellulaire, le cytoplasme», note le prof. Jean-Claude Martinou, de la Faculté des sciences de l’UNIGE. Le chercheur s’intéresse de près aux mécanismes par lesquels les mitochondries, de véritables forteresses biologiques, deviennent perméables, afin que les molécules provoquant l’autodestruction cellulaire puissent s’en échapper.

C’est la création de pores dans la membrane de la mitochondrie qui va altérer son étanchéité. «Sous l’effet du signal déclencheur, des protéines nommées Bax vont aller s’insérer dans la membrane de l’organite et s’assembler entre elles, peut-être pour former elles-mêmes des pores. D’une façon ou d’une autre, ces protéines sont requises pour la perméabilisation de la membrane et le passage, vers le cytoplasme, des molécules qui induisent l’apoptose », expose Sylvie Montessuit, biologiste à l’UNIGE et premier auteur de l’article.

Un anneau constricteur provoque la fission
La perméabilisation de la membrane s’accompagne d’une constriction de la mitochondrie, qui finira par se scinder en deux. La fission de l’organite s’opère suite à la formation d’un anneau constricteur, constitué par l’assemblage d’enzymes nommés Drp1 et se liant entre eux. «Il est démontré que, lorsqu’une cellule est dépourvue de cet enzyme, les molécules induisant l’apoptose ne sont plus relâchées correctement. Nous avons voulu comprendre pourquoi», relève Sébastien Herzig, qui a également contribué à cette étude, financée notamment par le programme Oncodeath de la Communauté Européenne. C’est maintenant chose faite, car les biologistes ont découvert que l’anneau d’enzymes stimule en fait l’assemblage des protéines Bax, et ce de façon inédite.

«La mitochondrie subit une telle compression que les deux parties internes de la membrane se touchent, un peu comme un ballon d’air comprimé par deux doigts qui se rejoignent. Nous avons découvert que l’anneau de Drp1 induit une fusion temporaire des parties en contact, appelée hémifusion. C’est cette restructuration de la membrane qui favorise l’assemblage des protéines Bax», explique le professeur Martinou.

Une fragilité temporaire de la membrane
L’hémifusion des membranes cellulaires, qui représente une étape transitoire, provoque l’apparition d’une structure fragile. D’après Jean-Claude Martinou, l’assemblage des protéines Bax à cet endroit pourrait induire une rupture de la membrane mitochondriale, ce qui expliquerait comment les molécules pro-apoptotiques sortent de l’organite.

Le décryptage des diverses étapes de l’apoptose est crucial pour pouvoir comprendre comment ce processus se dérègle. Son blocage peut en effet aboutir à la formation de tumeurs ou être associé à l’apparition de maladies neurodégénératives. A l’opposé, un déclenchement intempestif de l’apoptose, comme observé dans les lymphocytes activés par le VIH, serait lié au développement du sida.

Contacts
Pour obtenir de plus amples informations, n’hésitez pas à contacter Sébastien Herzig, au tél. : +41 22 379 68 07

7 septembre 2010
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