2010

De la tumeur primaire aux métastases - Une découverte faite à l’UNIGE met en lumière l’évolution métastatique du cancer du côlon

A la Faculté de médecine de l’Université de Genève (UNIGE), une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Ariel Ruiz i Altaba s’est penchée sur les mécanismes de transition régulant le passage d’une tumeur de l’état primaire à l’état métastatique. Cette étape, critique dans le développement de la maladie et concernant près d’un tiers des cancers du côlon, apparaît aujourd’hui sous un jour nouveau et vient contredire ce qui était admis jusqu’ici.

Avec plus d’un million de nouveaux cas chaque année dans le monde, le cancer colorectal fait partie des trois cancers les plus fréquents chez l’homme. De plus, en dépit des nombreux progrès réalisés, le taux de guérison des maladies métastatiques reste inférieur à 5%. Enfin, il faut savoir que même après ablation chirurgicale de la tumeur, des cellules tumorales subsistent chez plus de 25% des patients et sont à l’origine de métastases. Comment le cancer du côlon passe-t-il de l’état non métastatique à l’état métastatique ? Saisir ce point déterminant de la biologie du cancer permettrait certainement de progresser pour l’enrayer. Or, cette phase de transition a précisément fait l’objet des recherches du professeur Ariel Ruiz i Altaba et de son équipe.

Voies cellulaires de signalisation et cancers
Pour communiquer entre elles et avec leur environnement, les cellules utilisent différentes voies de signalisation. Des molécules informatives y font office de messagers ou d’agents de liaison ; les signaux donnent à la cellule une représentation permanente de son environnement et lui indiquent donc parfois d’ajuster son activité aux besoins de l'organisme entier. Ces voies de signalisation cellulaires jouent aussi un rôle clé dans le développement et la survie des tumeurs. En jouant sur la modulation de ces voies, on tente de comprendre le comportement des cellules cancéreuses.

En l’occurrence, plus de 90% des cancers du côlon humain présentent des mutations qui vont activer une voie de signalisation qu’on appelle WNT, une voie qui se trouve à l’origine des tumeurs intestinales. Jusqu’ici, on supposait que cette voie de signalisation était aussi requise pour la croissance des tumeurs avancées et des métastases, ce qui encourageait les compagnies pharmaceutiques à développer des inhibiteurs WNT pour traiter les cancers métastatiques du côlon. Parallèlement à la voie WNT, l’équipe du prof. Ruiz i Altaba avait déjà montré l’année dernière qu’une autre voie qu’on appelle HH-GLI, joue un rôle déterminant dans la croissance des cellules cancéreuses et dans l’expansion des cellules souches cancéreuses du côlon ou d’autres tumeurs.

Chaque voie compte
Or, la manière dont ces deux voies de signalisation interagissent était jusqu’ici peu connue. Elle vient d’être révélée sous un éclairage inédit par le groupe de recherche d’Ariel Ruiz i Altaba, qui a pu observer des cellules tumorales obtenues directement auprès de patients, via une collaboration soutenue avec les Hôpitaux universitaires de Genève (HUG). Les cellules ont ensuite fait l’objet de tests fonctionnels chez la souris. Après avoir établi l’importance de la voie de signalisation HH-GLI aux niveaux de la croissance et de la survie des tumeurs du côlon, le groupe de recherche est allé plus loin : considérant l’importance de la voie WNT dans la croissance des tumeurs au stade primaire, les scientifiques ont découvert que cette voie est inhibée au profit de la voie HH-GLI lors de la transition vers l’état métastatique. C’est donc sur la voie HH-GLI, et non pas sur la voie WNT, que reposent la survie et la croissance des tumeurs métastatiques du côlon, tumeurs qui, par ailleurs, se trouvent souvent localisées au niveau du foie.

Thérapies mieux ciblées

L’identification de cette phase de transition moléculaire et la mise en évidence du rôle inattendu de la voie WNT dans les tumeurs primaires induira plus de précision et de finesse pour les thérapies anticancéreuses, que l’on pourra concentrer au niveau des métastases. Les traitements de cancers du côlon à un stade déjà avancé pourront consister dans le blocage de la voie HH-GLI, l’activité de la voie WNT étant maintenue, puisqu’il a été montré, par ces derniers travaux menés dans des greffes de cellules humaines chez la souris, que le blocage de la voie WNT in vivo augmente les métastases. Ainsi, l’inhibition de WNT pourrait être bénéfique dans les phases précoces du cancer, mais pas dans les états plus avancés ; l’inhibition de HH-GLI, elle, serait bénéfique à tous les stades de la maladie. Cette découverte vient de faire l’objet d’une publication scientifique dans la revue internationale et multidisciplinaire EMBO Molecular Medicine de la European Molecular Biology Organisation.

Comprendre comment bloquer la voie HH-GLI, et identifier des inhibiteurs ou combinaison d’inhibiteurs spécifiques, demeure une étape critique. Ainsi, la prochaine étape de ces recherches sera de confirmer ces hypothèses chez l’humain. Dans cette perspective, le laboratoire d’Ariel Ruiz i Altaba développe de nouveaux inhibiteurs de la voie HH-GLI.

CONTACTS
Pour obtenir de plus amples informations, n’hésitez pas à contacter le prof. Ariel Ruiz i Altaba, au tél. 022 379 54 48

13 décembre 2010
  2010