UNIVERSITÉ DE GENÈVE
FACULTÉ DES SCIENCES
Département de biologie animale
Pr P. Spierer
FACULTÉ DE MÉDECINE
Division des maladies infectieuses
Impact de la résistance antibiotique et des fluoroquinolones sur l'adhérence à la fibronectine de Staphylococcus aureus :
étude fonctionnelle et mécanismes moléculaires
Thèse
présentée à la Faculté des sciences de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur ès Sciences,
mention biologie
par
Carmelo BISOGNANO
(d'Italie)
sous la direction du
Pr D. Lew
et du
Dr P. Vaudaux, P.D.
Thèse n° Sc. 3242
Genève, 2000
J'aimerais avant tout remercier le Prof. Daniel Lew pour m'avoir accueilli au sein de la DMI, il y a environ 7 ans. Je remercierai très chaleureusement les Dr. Pierre Vaudaux, Patrice François, William Kelley, le Prof. J. Schrenzel et Manuela Bento qui ont beaucoup contribué au succès de ce travail.
Merci aussi à vous tous pour votre soutient et votre aide :
Prof. D. Hooper, Prof. K-H. Krause, Dr. J-L. Magnenat, E. Huggler, Dr. M. Foti, Dr. S. Nayeri, Dr. B. Sinha, A. Monod, O. Brandes, Dr. R. Foyouzi, Dr. L. Mery, Prof. O. Nüsse, Dr. S. Theander, etc.
Enfin, je dédie ce travail à mes parents et à Laurence.
Staphylococcus aureus est un pathogène majeur de l'homme responsable de nombreuses infections en milieu hospitalier. La base de ce travail de doctorat est un ensemble de publications originales complétées par d'autres informations et données non publiées.
La première partie de ce travail est une introduction décrivant les principaux aspects de la virulence de S. aureus, en particulier des armes qu'utilise ce pathogène pour s'adapter au milieu hospitalier et faire face à de nombreux antibiotiques et antiseptiques.
Elle comprend 5 chapitres décrivant les aspects cliniques et épidémiologiques des infections causées par S. aureus (Chapitre 1), puis les facteurs de virulence en particulier les adhésines (Chapitre 2). Le troisième chapitre décrit deux gènes importants contrôlant la virulence de S. aureus ainsi que d'autres systèmes bien connus chez d'autres bactéries, mais pas chez S. aureus, leur permettant de survivre à différentes agressions ou stress (choc thermique, traitement aux UVs, à l'éthanol, etc.). Le quatrième chapitre décrit les mécanismes de résistance de S. aureus sensibles ou résistants à la méticilline, en insistant sur le mode d'action des fluoroquinolones et les résistances qu'elles suscitent au niveau de leurs cibles. Le cinquième chapitre décrit les buts de mon projet de thèse, qui s'est déroulée dans le laboratoire de la Division des Maladies Infectieuses de l'Hôpital Cantonal.
La deuxième partie récapitule brièvement certains aspects méthodologiques employés qui ont contribué à la réalisation de ce travail sur les staphylocoques.
La troisième partie présente un résumé succinct des résultats obtenus dans les différents articles. Ces résultats démontrent la stimulation de l'adhérence à la fibronectine par des concentrations sous-inhibitrices de ciprofloxacine sur des souches hautement résistantes aux fluoroquinolones. L'article suivant démontre que l'augmentation de l'adhérence par la ciprofloxacine est due à une stimulation de la transcription de l'un des deux gènes codant les adhésines à la fibronectine. Le troisième article (soumis à publication) explore les différentes voies de régulation que pourrait stimuler la ciprofloxacine, en mettant en lumière le rôle des systèmes de réparation de l'ADN, en particulier du gène recA dans ce phénomène.
La dernière partie des résultats est une étude en cours mettant en parallèle l'impact de la ciprofloxacine à celui de 6 autres fluoroquinolones récentes sur l'induction de l'adhésine à la fibronectine de type B et l'accroissement de l'adhérence de S. aureus fluoroquinolone-résistants.
Le troisième partie présente une discussion générale et quelques perspectives sur les résultats obtenus.
Enfin, la dernière partie rassemble la bibliographie utilisée pour ce travail.