1. Introduction

Les néoplasies sont une complication fréquente de tout état d'immunodéficience.

Le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), en tant qu'état d'immunodéficience acquise, ne fait pas exception. Les néoplasies et en particulier les lymphomes non-hodgkiniens (NHL) représentent une complication courante mais tardive d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV).

La lymphogénèse est un processus à multiples étapes que partiellement comprises. Ces différentes phases, chez les patients HIV+, se développent rapidement en comparaison à la population immunocompétente (moins de 6ans contre 30-40 ans).

Chez l'enfant, la survenue d'un cancer est moins fréquente que chez l'adulte. Il s'agit alors en majorité de NHL et de leïomyosarcome. Ces derniers ne sont cependant pas considérés comme un facteur définissant un SIDA. Il existe, par ailleurs, des cas de sarcome de Kaposi (KS), d'hépatoblastome et de leucémie lymphoïde aiguë à cellules B (B-LLA).

L'incidence des néoplasies chez les sujets HIV+ augmente avec la sévérité et la durée de l'immunodéficience.

Les NHL sont fréquemment l'événement à l'origine de la découverte d'une séropositivité ou celui inaugurant un SIDA.

Les NHL se développent chez toutes les catégories de patients HIV+, à tout stade de l'infection, dans des sites anatomiques variés et parfois inhabituels. Une localisation au niveau du système nerveux central (SNC) ou du tractus gastro-intestinal est particulièrement fréquente.

Les NHL rencontrer chez les patients HIV+ ont certaines caractéristiques en commun comme leur localisation préférentiellement extra ganglionnaire, leur haut grade de malignité, leur agressivité productive d'un stade avancé (III-IV) et leur histologie de type B.

La répartition des NHL en sous-type histologique est difficile compte tenu de la complexité de la classification des cellules du système lymphoïde et des différences d'interprétation des pathologues.

La présentation clinique des NHL et leur risque évolutif sont spécifiques du type histologique d'où l'importance d'un diagnostic de certitude.

L'agressivité de ces lymphomes est bien connue et l'évolution est, le plus souvent, rapidement défavorable.

Le traitement des NHL, une polychimiothérapie en priorité, chez les patients HIV+, doit être adapté en fonction de divers paramètres. Ces derniers sont en rapport avec le pronostic du NHL, lui-même dépendant de l'état d'immunosuppression du patient. Il s'agit principalement du compte de CD4 et de l'existence ou non du diagnostic de SIDA antérieur à celui du NHL

Un traitement curatif ou prophylactique du SNC ainsi qu'une prévention de la pneumocystose et un traitement anti-viral doivent êtres systématiquement instaurés.

La réponse aux différents protocoles de chimiothérapies n'est pas aussi bonne que dans la population générale et les rechutes sont précoces. Les décès sont soit secondaires à la progression de la tumeur soit aux infections opportunistes compliquant la chimiothérapie. La médiane de survie globale est inférieure à un an.

À l'image du cas étudié dans ce travail, on retrouve cependant dans la littérature de rares cas qui ont un meilleur pronostic.

L'évolution peut ainsi être favorable dans certains cas, si un traitement adéquat est entrepris précocement.

Existe-il certains facteurs qui permettent de prédire le mode d'évolution ?

Parmi ces facteurs, en existe-il qui sont génétiquement déterminés ?

Quelle est la fiabilité des éventuels facteurs pronostic ?

Quelle est la qualité de vie des patients HIV+, le jour où ils se retrouvent en rémission complète, compte tenu de la pathologie sous-jacente persistante, le SIDA ?

Voici quelques questions auxquelles nous allons tenter de répondre dans ce travail.

1.1 Classification des lymphomes

On regroupe sous le terme de " lymphome " une variété de proliférations malignes du système lymphoïde.

Compte tenu de la complexité du système immun, il n'est pas surprenant que les tumeurs dérivées de celui-ci - ainsi que leurs classifications - soient nombreuses et complexes⁽⁰¹⁾. (voir tableau I)

Un diagnostic de certitude est possible, mais nécessite une description morphologique et histologique précise (taille et forme -clivé ou non- des noyaux cellulaires et le mode de croissance cellulaire -diffus versus folliculaire-)⁽⁰²⁾ ainsi que des analyses multiples telles que le réarrangement de gène(s), la cytochimie, l'immunophénotypie et la cytogénétique..)⁽⁰¹⁾.

Une distinction est faite parmi les lymphomes selon leur histologie et leur localisation.

1.1.1 Distinction selon l'histologie du lymphome

Lymphome à cellules de type T ou lymphoblastes à l'origine des :
- Lymphoblastosarcomes
Lymphome à cellules de type B à l'origine des :
- Lymphomes de Hodgkin type I, II, III et IV
- Lymphome Non-Hodgkinien (NHL) : La majorité des NHL systémiques et du système nerveux central (SNC).
Lymphome de type histologique Indéfini
- Tous les " body cavity-based lymphoma " (BCBL) et la majorité des lymphomes anaplastiques à larges cellules type Ki-1 (ALC Ki-1+) n'expriment ni antigène cellulaire B ni antigène cellulaire T. Ceux-ci représentent 3 % des lymphomes⁽⁰³⁾.

1.1.2 Distinction selon la localisation du lymphome

Les lymphomes systémiques
- À localisation nodale.
- À localisation extra nodale (touchant préférentiellement le système nerveux central, le tractus gastro-intestinal et potentiellement tous les organes).
Les " body cavity-based lymphoma " : Ils touchent exclusivement les cavités et y restent localisés. Ils se manifestent sous forme d'effusion lymphomateuse limitée à une cavité.

En 1966 Rappaport établi une première classification qui distingue quatre groupes de lymphomes :

Les lymphomes lymphocytaires bien différenciés ou peu différenciés.
Les formes mixtes (lymphocytaire & histiocytaire)
Les formes histiocytaires.
Les types indifférenciés.

Entre les années 1974 à 1982 plusieurs classifications sont décrites dont celles de Dorfman, de Kiel et de Lukes Collins

La classification de Kiel (dite de Lennert) est basée sur le potentiel malin des lymphomes.

La classification de Lukes-Collins repose sur des critères morphologiques et immunologiques.

En 1981 est développée la formulation internationale à usage clinique (Working Formulation) qui définit quatre groupes de NHL sans faire de distinction entre les lymphomes de type cellulaire B et ceux de type cellulaire T⁽⁰⁴⁾. Il s'agit :

Des NHL de faibles malignités comprenant les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC), les lymphomes lymphoplasmocytoïdes, les lymphomes folliculaires à petites cellules, les lymphomes folliculaires mixtes à petites et grandes cellules).
Des NHL de malignités intermédiaires incluant les lymphomes folliculaires à grandes cellules, les lymphomes diffus à petites cellules clivées, les lymphomes diffus mixtes à petites et grandes cellules et les lymphomes diffus à grandes cellules clivées ou non.
Des NHL de malignité élevée dont font partie les lymphomes à grandes cellules immunoblastiques (formes plasmocytoïdes, à cellules claires, polymorphe et à composante épithéloïde), les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes à petites cellules non clivées Burkitt ou Burkitt-like.
D'une classe regroupant diverses néoplasies comprenant les formes composites, mycosis fongoïde, histiocytique, plasmocytome extramédullaire et inclassable.

Cependant, les NHL sont souvent seulement répartis en trois - voir deux - catégories : Les NHL de bas grade et ceux de grade intermédiaire et haut. Chacune de ces catégories regroupe cependant des entités très diverses⁽⁰⁵⁾.

La classification dite de Kiel modifié décrite en 1988 classe les NHL selon leur malignité et leur type cellulaire (B ou T). On retrouve les NHL de faibles malignités et ceux de hautes malignités ainsi qu'un groupe de NHL nommé " formes rares ". En revanche, la classification de Kiel ne prend pas en compte les lymphomes extra-nodaux qui représentent 30 % de tous les lymphomes⁽⁰⁴⁾.

La classification REAL (Revised European American Lymphoma) définie durant le début des années nonante, deviendra en 1999 la classification de l'OMS.

Cette dernière distingue des entités clinico-pathologiques en fonction de leur morphologie, leur immunophénotype et leurs traits génétiques⁽⁰⁴⁾. Les particularités moléculaires telles que les aberrations chromosomiques, la présence de génome viral intégré, le réarrangement clonal des immunoglobulines (Ig) ou des récepteurs des cellules T (TCR) sont pris en compte⁽⁰⁴⁾. La prise en considération de tous ces paramètres doit désormais permettre d'obtenir des résultats reproductibles. Elle inclus toutes les néoplasies dérivées du tissu lymphoïde y compris la maladie de Hodgkin et les myélomes⁽⁰⁴⁾. La classification REAL est subdivisée en 3 principaux groupes (cellules T, cellules B et maladie de Hodgkin). Dans les deux premières catégories, une distinction est faite entre les tumeurs dérivées des précurseurs (correspondant aux lymphomes lymphoblastiques et aux leucémies lymphoblastiques) et celles dérivées des éléments périphériques (comprenant tous les autres lymphomes et leucémies y-compris les catégories " provisoires " et " inclassifiable " par manque de consensus les concernant ou d'informations incomplètes)⁽⁰⁴⁾.

À relever que contrairement aux précédentes classifications, la classification REAL ne tient pas compte du degré de malignité⁽⁰⁴⁾.

En ce qui nous concerne, nous nous référerons uniquement à la classification REAL établie au début des années nonante et devenue en 1999 la classification de l'OMS.

Cette classification devrait être préférée aux autres, en particulier la " Working Formulation " encore souvent utilisée dans de nombreuses études. La classification REAL permet d'identifier des entités distinctes avec un comportement distinct et devrait permettre un traitement plus approprié avec de meilleures chances de succès⁽⁰⁵⁾.

Voir tableau II

1.2 Cyto-histologie⁽⁰⁶⁾

1.2.1 Répartition histologique

La répartition des formes cyto-histologiques diverge entre les séries en raison des différences d'interprétation des pathologues et des variations géographiques.

La répartition histopathologique diffère entre la population générale et les patients HIV+ ainsi qu'entre les différents types d'immunodépression⁽⁰³⁾.

Chez les patients HIV+, tout comme dans la population pédiatrique (HIV+ ou -), trois types cyto-histologiques rendent compte de plus de 90 % des NHL (voir tableau III) alors qu'ils ne représentent que le 10-20 % des lymphomes dans la population générale^{(01, 02, 03, 07, 08, 09, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20)}. Ce sont :

1.2.1.1 Les lymphomes de Burkitt, de type Burkitt et de haut grade de malignité à cellularité B

Ils sont souvent associés au HIV chez l'adulte (1000 fois plus fréquent que dans la population générale)^{(03, 21, 22)} et représentent 30 à 50 % des lymphomes pédiatriques. Le lymphome non-Burkitt est rare chez l'enfant. L'incidence est de 1 à 3 /million aux USA, 50 à 100/million en Afrique avec une prédominance masculine (rapport homme/femme = 2-3/1)^{(01, 21)}. Chez l'adulte, l'agressivité des lymphomes Burkitt-like est importante et le pronostic souvent fatal.

En revanche, dans d'autre état d'immunosuppression, les lymphomes de Burkitt sont rares, la majorité des NHL comportant des lymphomes à grandes cellules et des lymphomes/leucémie à cellules précurseurs lymphoblastiques T et B⁽⁰³⁾.

Histologie : Presque toujours de type B^{(01, 10)} et EBV + dans 25 % des cas ^{(01, 21)}. La croissance cellulaire est rapide avec un temps de dédoublement estimé à 24 heures responsable à l'examen histologique d'un aspect dit "de ciel étoilé ". C'est une néoplasie agressive mais curable. La forme Burkitt-like semble être une entité borderline entre le lymphome à grandes cellules et le lymphome de Burkitt. Le réarrangement du gène c-myc est souvent absent mais le réarrangement du gène bcl-2 est présent.

1.2.1.2 Les lymphomes/leucémies à cellules précurseurs lymphoblastiques T et B

Ils représentent 30 à 40 % de tous les lymphomes rencontré chez les enfants avec un pic d'incidence durant la deuxième décade. On note une prédominance masculine (rapport homme/femme 2 à 2.5). Ils sont plus rares chez l'adulte.

C'est une forme de NHL agressive, de haut grade de malignité mais souvent curable chez les personnes HIV- ^{(01, 21)}.

Histologie : Il s'agit d'un infiltrat diffus monotone⁽⁰¹⁾presque toujours de type T⁽¹⁰⁾. L'activité mitotique peut être prédominante et un ciel étoilé peut être observé^{(01, 21)}. On retrouve un réarrangement du gène des chaînes lourdes des immunoglobulines et parfois du gène des chaînes légères. Un réarrangement du gène T-cell receptor (TCR) est rare.

Il existe des anomalies chromosomiques variables dont t(1 ;19) et t(9 :28) qui influence la pronostic de façon défavorable. La présence de plus de 50 chromosomes entraîne en revanche un pronostic favorable⁽⁰⁴⁾.

Lorsqu'il y a plus de 25 % de lymphoblastes dans la moelle osseuse, on parle de leucémie lymphoïde aiguë (LLA), mais le terme de lymphome/leucémie lymphoblastique semble plus approprié puisque ces 2 entités semblent représenter 2 spectres d'une même maladie.

1.2.1.3 Les lymphomes diffus à grandes cellules B

^{(03, 07, 08, 09, 10, 11)} (en particulier immunoblastique et anaplastique) Ils représentant 15 à 25 % des lymphomes de l'enfant et 30-40 % des NHL chez l'adulte HIV- dont l'âge moyen est situé dans la 6^ème décade⁽²¹⁾.

C'est un groupe de néoplasies hétérogènes du point de vue morphologie et clinique comprenant des phénotypes de cellules T (21 %), B (75 %, dont un tiers n'ont pas d'immunoglobuline de surface) et nulle aussi appelée indifférenciée (4 %)^{(21, 23)}. Chez l'enfant l'incidence du type cellulaire T peut être plus élevée car la forme CD30+ est relativement fréquente^{(10, 21)}. Des phénotypes mixtes ont été décrits ainsi que des formes cellulaire B avec une réaction cellulaire T extensive, des formes de lymphomes à larges cellules B riche en petits lymphocytes T ou histiocytes (et inversement soit des formes T riche en cellules B) ressemblant à des lymphomes à cellule T ou encore des maladies de Hodgkin de type prédominance lymphocytaire⁽²¹⁾.

30-40 % ont une translocation impliquant le gène bcl-6 (3q27) représentant probablement une forme de tumeur de novo très sensible à la chimiothérapie⁽⁰⁴⁾.

30 % montre un réarrangement du gène bcl-2 qui ont un comportement plus agressif et peut-être des néoplasies secondaires à des lymphomes à cellule " centre folliculaire "^{(04, 21)}. Le réarrangement du gène c-myc est rare^{(04, 21)}.

Les lymphomes diffus à grandes cellules ont une croissance rapide et sont agressifs mais potentiellement curables avec une chimiothérapie agressive.

Les lymphomes diffus à grandes cellules ont des apparences morphologiques distinctes⁽⁰¹⁾. Leur sous-classification est difficile, seul 4 % des coupes histologiques mettant l'ensemble des pathologues unanimes⁽²¹⁾.

Les sous-classes histologiques, selon la Working Formulation, sont les suivantes :

Les lymphomes centroblastiques représentent 75 % des lymphomes diffus à large cellules B. Ils sont subdivisés en quatre sous-groupes qui sont les lymphomes monomorphes (13 %), les lymphomes polymorphes (45 %), les lymphomes multilobés (17 %) et les lymphomes centrocytoïdes (11 %). Ce dernier est considéré comme une variante agressive des lymphomes à cellule manteau et est associé à une haute incidence d'infiltration médullaire. Les 14 % restants sont soit définis comme des lymphomes centroblastiques secondaires (12 %) soit sont non typisés (2 %)⁽²⁴⁾. La survie globale ne varie pas entre ces sous-groupes⁽²⁴⁾.
Les lymphomes à grandes cellules clivées (noyau irrégulier)
Les lymphomes immunoblastiques sont le sous-type le plus fréquent chez l'enfant. Sa morphologie est variée. Ils possèdent un important cytoplasme basophile et un grand noyau solitaire ou multiple centré sur un nucléole⁽²⁴⁾.
Les lymphomes plasmacytoïdes ont un noyau rond-ovale, excentré avec un grand nucléole central et un important cytoplasme.
La variante à cellules claires à un noyau de forme variable et un cytoplasme clair. Souvent de type cellulaire T.
La variante polymorphe dont l'anaplastique à large cellules (CD 30 +, Ki-1) qui ont pour caractéristique de réagir avec l'anticorps monoclonal Ki-1/BerH2 (CD30). Ce dernier est considéré comme marqueur des cellules de Reed-Sternberg lors de maladie de Hodgkin et est identifié sur les lymphocytes B et T activés ⁽²⁵⁾. Ces cellules sont plus larges et irrégulières que les immunoblastes et ont un cytoplasme moins basophile. Le pic d'incidence est situé dans la 2^ème décade de vie.
Les lymphomes anaplastiques à grandes cellules sont sous-divisés en 4 sous-types histologiques (commun, " Hodgkin-related ", riche en cellules géantes et lympho-histiocytique) ⁽²⁵⁾ et sont, dans de nombreux cas, de type cellulaire T⁽²⁴⁾.

Il existe d'autres rares sous-classes de lymphomes à larges cellules. Il s'agit :

Des lymphomes folliculaires, fréquents chez l'adulte mais rare chez l'enfant où ils restent souvent localisés.
Des lymphomes à cellules B primairement médiastinaux, dérivant des cellules B thymiques. Ils se rencontrent surtout chez la jeune femme et parfois chez l'enfant.
Les lymphomes B multilobulés, les lymphomes T périphériques, les lymphomes T cutanés avec ou sans phénomène de Sezary, les lymphomes de grade bas ou intermédiaire dont les lymphomes diffus à petites cellules lymphocytiques, les lymphomes diffus mixtes à petites et grandes cellules⁽⁰¹⁾.

Chez les patients séropositifs, on rencontre d'autres néoplasies hématopoïétiques dont la fréquence et le pronostic est similaire chez les sujets HIV+ et dans la population générale. Ces néoplasies ne sont pas admises par le CDC comme critère de diagnostic d'un Sida. Il s'agit des lymphomes B à bas grade de malignité, des leucémies lymphoïdes, des myélomes multiples, des plasmocytomes, des lymphomes anaplasiques à grande cellule CD30+, des leucémies myéloïdes aiguës...⁽⁰³⁾.

1.2.2 Caractéristiques histologique

La majorité (90 %) des lymphomes associés aux VIH est d'origine cellulaire B^{(03, 07, 11, 26, 27)} à l'exception de rare cas de lymphome à cellule T, surtout lors d'atteinte cutanée⁽²⁷⁾.

Chez les enfants HIV+, il semble y avoir une répartition environ égale des immunophénotypes entre les 3 catégories histologiques (B, T et nulle)⁽¹⁰⁾.

Les autres caractéristiques moléculaires rencontrées lors de NHL chez les sujets HIV+ sont : l'absence d'ADN du virus Ebstein-Barr (EBV), l'absence de réarrangement du gène c-myc et la polyclonalité⁽²⁸⁾.

Les lymphomes associés aux transplantations se distinguent par la présence constante du DNA de l'EBV^{(15, 28)}.

1.2.3 Mono- et poly-clonalité

Le caractère monoclonal ne semble pas constant.

Cependant, l'existence de lymphome polyclonal avec un clone majeur et des clones mineurs reste encore à prouver⁽⁰³⁾. Pour certains auteurs, jusqu'à 40 % des NHL liés au SIDA serait polyclonaux quelques soit l'histologie, alors que pour d'autres aucun lymphome n'est polyclonal⁽²⁹⁾. Il n'est pas défini si ces dissimilitudes sont réelles ou liées à une différence de sensibilité des méthodes.

En effet, l'absence de réarrangement clonal du gène de l'immunoglobuline n'exclut pas la monoclonalité du NHL. Lorsqu'il n'y a pas de réarrangement clonal du gène de la chaîne lourde de l'immunoglobuline, on peut trouver un réarrangement clonal de la chaîne légère de l'immunoglobuline, l'évidence d'une infection unique par l'EBV ou encore un seul allèle de réarrangement d'un proto-oncogène / gène suppresseur de tumeur (c-myc, p 53, bcl-6)⁽⁰³⁾. Le réarrangement du gène c-myc est exclusivement lié aux tumeurs monoclonales et non aux NHL polyclonaux^{(03, 15, 28)}.

Les lymphomes polyclonaux pourraient être la manifestation d'une dysrégulation de production des cytokines apparaissant précocement lors d'un SIDA comme c'est le cas avec les syndromes de lymphadénopathies généralisées. Ces lymphomes ressemblent aux lymphomes polyclonaux des transplantés.

Les lymphomes polyclonaux pourraient évoluer secondairement en lymphomes monoclonaux. Il existe, en effet, des patients chez qui une maladie monoclonale est retrouvée à certains sites anatomiques et une maladie polyclonale à d'autres sites ⁽²⁸⁾.

D'autre part, la monoclonalité n'implique pas nécessairement la notion de cancer. En réponse à une stimulation antigénique, une expansion clonale peut se développer. Ces clones, chez les personnes immunosupprimées, y compris les HIV, peuvent échapper au contrôle de régulation clonale et devenir cliniquement apparents sous forme de tumeur. En cas de restauration d'une fonction immune adéquate, le lymphome peut se résoudre spontanément et disparaître⁽²⁹⁾.

1.2.4 Corrélation entre l'immunophénotype et le pronostic ⁽¹⁰⁾

Les lymphomes à cellules B sont plus souvent localisés et ont un meilleur pronostic que les autres immunotypes de lymphomes.

L'expression de l'Ag CD30, retrouvé lors des lymphomes anaplasiques à grandes cellules CD30+ n'influence pas la survie.

1.2.5 Lien entre sous-types histologiques de NHL et stade de l'infection HIV ^{(03, 06, 30)}

Les NHL de type Burkitt ou de type Burkitt sont une manifestation précoce de l'infection à HIV ^{(03, 19, 27, 29, 30, 31)}. Ils s'observent chez les patients jeunes, asymptomatiques, sans diagnostic de SIDA antérieur et avec un taux de CD4 élevé (>300/mm3).

Les lymphomes diffus à grandes cellules sont une manifestation tardive d'une séropositivité à HIV ^{(19, 27, 29, 30, 31)}. Ils prédominent chez les patients âgés avec une forte déplétion lymphocytaire de type CD4.

Les " body cavity-based lymphoma " sont plus proches du point de vue évolutivité des lymphomes diffus à grandes cellules que des lymphomes de Burkitt ou de type Burkitt⁽⁰³⁾.

Il semble aussi, qu'un patient sans diagnostic de SIDA antérieur à celui de NHL, développe préférentiellement un NHL extra-nodal comparativement au patient sans diagnostic de SIDA antérieur qui développe d'avantage un NHL nodal⁽³¹⁾.

1.2.6 Corrélation entre le sous-type histologique du lymphome, sa localisation et sa présentation clinique ^{(01, 03, 06, 31)} (tableau IV)

Une corrélation entre le type histologique d'un lymphome, sa localisation et sa présentation clinique existe tant dans la population HIV+ que la population HIV-, à tout âge.

Les lymphomes de Burkitt et Burkitt-like prédominent au niveau abdominal, ganglionnaire⁽³¹⁾, médullaire et musculaire et ils diffusent rapidement^{(01, 03)}.

Les lymphomes diffus à grandes cellules B touchent des sites variés extra nodulaires mais préférentiellement le tube digestif, la cavité buccale et le cerveau. Ils restent longtemps localisés avant d'envahir un ganglion^{(01, 03, 31)}.

Les lymphomes/leucémies à cellules précurseurs lymphoblastiques B & T se présentent comme une masse médiastinale avec dissémination précoce au SNC, aux gonades ou à la moelle osseuse.

Les NHL du SNC sont surtout de type diffus à larges cellules.

Les lymphomes liés au SIDA présentent donc des différences biologiques, cliniques et comportementales selon leur localisation d'origine et leur histologie.

1.3 Pathogénie & Lymphogènèse

Le développement de lymphomes chez les patients HIV+ est en relation avec la déplétion lymphocytaire et est l'aboutissement d'une accumulation de multiples facteurs, tous pas encore complètement compris.

1.3.1 Rôle des virus

Les virus, dont certains herpes virus tels que le virus Ebstein-Barr (EBV), les virus des hépatites B et C, le human herpes virus 8 (HHV-8) ainsi que les papillomavirus (type 11, 16 et 32) sont associés à l'étiologie d'environ 20 % des néoplasies à travers le monde. Ces virus sont ainsi appelé " onco-virus ". Les papillomavirus sont fréquemment associés au carcinome anal et cervical, le HHV-8 au sarcome de Kaposi et aux " body cavity-based lymphoma "⁽³²⁾. Parmi ces néoplasies, 10 % sont liées à des rétrovirus dont HTLV-1, HIV et HHV-8 (KSHV).

Les rétrovirus sont responsables de cancers par des mécanismes directs (dysrégulation de la croissance cellulaire) et indirects (interaction avec les signaux cellulaires, induction de facteurs de croissance⁽³³⁾, perturbation de l'immunité de l'hôte). La diminution du répertoire des cellules T, la perte d'un contrôle immunologique des cellules transformées et de certains virus dont l'EBV favorisent l'émergence de néoplasies ^{(33, 34)}.

Les tumeurs associées à des virus présentant des cibles immunologiques plus nombreuses que les tumeurs non associées à des virus, une thérapie immunologique pourrait être efficace⁽³⁵⁾.

1.3.1.1 HTLV-1 (Human T lymphoma virus 1)

C'est un virus à simple brin RNA, capable de s'intégrer dans le génome d'une cellule hôte comme un " pro-virus ". Cette intégration permet, en échappant au système immun, une infection durable à l'origine d'une néoplasie (lymphomes/leucémies à cellules T de l'adulte, cancers cervicaux invasifs, cancers à petites cellules du poumons, leucémie à cellule T chevelue HTLV1+...) après une longue période de latence. Cette transformation à lieu dans 1 cas/1000 porteurs et par an. Cela représente 2500-3000 cas/an dans le monde. Dans les zones d'endémie (Japon, Brésil, Caraïbes), le virus HTLV-1 est lié à plus de 50 % des néoplasies lymphoïdes de l'adulte. Le pic d'incidence se situe entre 40 et 60 ans.

La présentation clinique est variée allant d'une forme agressive à une forme chronique ou une forme dite " smoldering " ressemblant au mycosis fungoïde/syndrome de Sezary avec invasion cutanée.

Le produit du gène viral " tax " est responsable d'une augmentation de la transcription du gène cellulaire codant pour différents facteurs de croissance (dont la production par les cellules T d'interleukine IL-2 et de son récepteur IL-2R) à l'origine d'un phénomène autocrine responsable d'une prolifération polyclonale. Les gènes viraux sont aussi responsables de la dysrégulation de gènes cellulaires régulateurs tels que le gène p53. La transformation d'une cellule est suivie d'une expansion clonale dont dérive la tumeur. Ces néoplasies sont relativement résistantes aux chimiothérapies et ont un mauvais pronostic⁽³³⁾.

1.3.1.2 HIV et lymphome associé

Le risque de cancer est augmenté chez les personnes HIV+. Les néoplasies les plus souvent rencontrées sont les sarcomes de Kaposi et les NHL de haut grade⁽³³⁾.

L'infection par le HIV s'accompagne d'une stimulation des lymphocytes B activés chroniquement - non-spécifique du HIV car provoqué par de nombreux antigènes, mitogènes et autre virus dont l'EBV et le HIV lui-même - cliniquement manifeste sous forme une hyperplasie folliculaire (appelée syndrome de lymphadénopathies multiples persistantes) avec hypergammaglobulinémie, tous deux non-spécifique du HIV^{(03, 06, 11, 30)}. Seuls 20-40 % des immunoglobulines sont spécifiques du HIV⁽³⁰⁾.

HIV a un rôle dans l'initiation du lymphome en favorisant l'émergence de lymphome par l'immunosuppression qu'il provoque et par des aberrations immunologiques dont l'altération fonctionnelles quantitatives des CD4.Cette stimulation chronique peut prédisposer à la transformation des cellules B⁽³⁰⁾. Le premier " hit " pourrait être une erreur de réplication de l'ADN à l'origine d'une expansion clonale⁽³⁰⁾.

Cet état de stimulation chronique des lymphocytes B et l'augmentation des immunoglobulines sériques est décelable quelques semaines après l'infection par le HIV et coïncide avec la phase de virémie⁽³⁰⁾. L'hyperactivité persiste au-delà et peut être à l'origine, dans 20 % des ganglions lymphoïdes hyperplasiques, de l'émergence de clones de cellules B. Ces lymphocytes B, immortalisés mais non transformés^{(03, 30)} (gène c-myc non réarrangé), représentent un état pré-malin et favorise l'émergence d'un lymphome mais n'y sont pas directement associés^{(03, 29, 30, 33, 36)}.

En effet, les adénopathies hyperplasiques précèdent l'apparition d'un lymphome chez seulement 30% des individus HIV+. Réciproquement, seul 5 à 10 % des personnes HIV+ avec des adénopathies hyperplasiques développeront un lymphome malin, dont la majorité est extra-nodale.

L'hypergammaglobulinémie est surtout de type IgG polyclonale mais également IgA et IgM chez les patients HIV+ avec un ARC¹. On note également l'activation de phénomènes auto-immuns^{(13, 30)} et dans 25 % des cas, la sécrétion de paraprotéïne mono et oligo-clonales⁽³⁰⁾. Ces paraprotéïnes peuvent démontrer une spécificité (parfois unique) pour divers antigènes du HIV, en particulier les gènes gag et pol.

Paradoxalement, malgré l'hyperactivité des cellules B il y a une diminution de la capacité à répondre aux néo-Ag et aux antigènes tels que la toxine du tétanos⁽³⁰⁾. Cette capacité restreinte peut-être attribuée, en partie au moins, au déficit en cellules T helper et au virus HIV lui-même. Il existe vraisemblablement une suppression du SAC (secondary antigen challenge) médiée par le HIV. Les patients HIV+, bénéficient ainsi de transfusion d'immunoglobuline.

Le virus HIV aurait d'une part une action indirecte par la production et la dysrégulation de cytokines⁽³³⁾ (dont IL-6 par les monocytes et les macrophages et IL-10 qui ont des fonctions autocrine et paracrine) à l'origine de la différentiation de cellules B^{(03, 20)}, et d'autre part une action directe sur la prolifération des cellules B et leur augmentation de sécrétion accentuée par les cellules T⁽³⁰⁾. Le mécanisme de stimulation reste, quant à lui, peu clair. Des mécanismes conventionnels (liaison Ag - récepteur cellulaire provoquant une expansion clonale et une différentiation des cellules B reconnaissant HIV) et non conventionnels (dont les mécanismes sont inconnus) sont invoqués.

Le génome du HIV est retrouvé dans les macrophages. L'insertion du LTR (long terminal repeat) du HIV provoque l'expression augmentée du c-fes oncogène⁽¹⁵⁾

Le génome du HIV n'est pas intégré dans les cellules B des NHL lié au SIDA^{(29, 32, 36)}, un rôle direct oncogénique du HIV semble peu probable⁽³²⁾.

Il existe aussi probablement un déficit intrinsèque aux cellules B suggéré par le manque de corrélation entre la diminution du nombre de CD4 et l'émergence d'un clone d'une part, et la non correction de ce trouble de l'immunorégulation par l'injection de cellules T helper non infectées⁽³⁰⁾. L'émergence d'un NHL de haut grade coïncide, chez le singe, à un état d'immunosuppression avancé⁽⁰³⁾.

1.3.1.3 Ebstein-Barr Virus (EBV) et lymphomes associés

L'EBV possède la capacité d'induire une infection latente des lymphocytes périphériques, de les stimuler et les faire proliférer chroniquement⁽²⁰⁾, les immortaliser et conduire ainsi au développement de lymphomes malins.

Il existe deux type de virus EBV.

Le type A retrouvé dans 1/3 des maladies de Hodgkin et chez les patients HIV-.
Le type B retrouvé lors des lymphomes de Burkitt endémique, des lymphomes non hodgkinien (NHL) lié au SIDA et d'autres lymphomes chez des personnes immunosupprimées ainsi que lors des lymphomes du nasopharynx.

L'EBV est impliqué dans l'étiologie des lymphomes de Burkitt endémique (Africain) ⁽³¹⁾ (voir tableau V) et dans la pathogénèse de nombreux désordres lympho-prolifératifs chez des personnes avec une immunodéficience congénitale, iatrogène ou acquise^(03, ¹¹⁾. En revanche, l'EBV est rarement associé aux NHL chez les personnes HIV- ⁽²⁶⁾.

L'incapacité de contrôler immunologiquement l'EBV est un facteur de risque majeur pour certains types de NHL, dont les lymphomes lymphoblastiques et pour la progression des ADP associées aux HIV vers certains types de lymphome^{(30, 32).}

L'ADN de l'EBV est retrouvé dans 30-50 % des lymphomes systémiques associés à l'immunodéficience dont le SIDA ^{(03, 13, 29, 30, 34)} soit 30 % des lymphome diffus à grandes cellules B et des lymphomes de Burkitt, plus de 80 % des maladies de Hodgkin et des ALC-Ki-1+ ^{(11, 26, 27)} et dans env. 100 % des lymphomes immunoblastiques et des lymphomes du système nerveux central ^{(03, 11, 14, 20, 26, 27, 29)}. Chez les patients HIV-, les lymphomes du SNC ne sont EBV + que dans 7 % des cas^{(18, 27, 35)}.

Puisque la majorité des lymphomes du SNC chez les personnes HIV+ est de type immunoblastique et que l'EBV est préférentiellement associé à ce type de lymphome, il reste à définir si la différence de contenu d'EBV entre lymphomes systémiques et lymphomes du SNC est fonction du site anatomique ou du type histologique⁽⁰³⁾.

Il semble donc y avoir une corrélation entre l'histologie d'un NHL et la présence ou l'absence de l'EBV^{(03, 29, 30, 32)}. Cependant, il reste à définir si la pathogénèse des différents types histologiques des NHL dépend d'agent spécifique distinct ou si les agents (virus) ont simplement un tropisme différent pour des cellules à différent état de différentiation⁽³²⁾.

Le rôle de l'EBV est suggéré dans la lymphogénèse, mais son rôle précis est controversé et peu clair^{(03, 31, 37, 38, 39)}. Chaque lymphome contient un type unique d'EBV ce qui tend à prouver que l'infection est antérieure à la lymphomatogénèse⁽⁰³⁾. L'infection par EBV induit une stimulation polyclonale chronique rendant les erreurs de réplication plus probable et donc l'altération génétique dont certaines translocations chromosomiques menant à la transformation complète⁽³⁰⁾. Cette transformation aura plus de chance de survenir dans une cellule infectée par l'EBV⁽¹³⁾.

1.3.2 Rôle des cytokines

Certaines cytokines ont une fonction paracrine (IL-6)⁽⁰³⁾ou autocrine (IL-10 stimule les cellules B et inhibe potentiellement les cellules T). L'HIV induit le relâchement de cytokines multiples et de facteurs de croissance dont certains (IL6, IL10) ^{(20, 33, 34, 36)}vont contribuer à l'activation, la différentiation et la prolifération chronique des cellules B expliquant ainsi leur hyperplasie⁽³²⁾.

Le taux sérique d'IL6 pourrait être un facteur prédictif de développement d'un lymphome malin et d'autres désordres lympho-prolifératifs chez les patients avec une infection à HIV symptomatique^{(03, 36)}. Le taux d'IL-6 semble plus élevé chez les patients HIV+ développant ultérieurement un lymphome (NHL) que chez les patients HIV+ ne développant pas de NHL et plus élevé chez les patients présentant des symptômes B que chez les personnes sans symptômes B^{(36, 40)}. En revanche, il n'y a pas de corrélation entre le taux d'IL-6 et le stade du lymphome. La corrélation entre le taux d'IL et le type histologique du NHL est incertaine⁽⁰³⁾.

Le taux d'IL-6 varie avec la réponse au traitement, les taux diminuant chez les patients obtenant une rémission et augmentant chez les patients se péjorant ou lors d'infection virale et bactérienne⁽³⁶⁾.

Il se pourrait que la diminution du taux d'IL-6 secondaire soit à l'usage de zalcitabine (seul ou en association avec une chimiothérapie) perturbe le mode de stimulation paracrine et provoque une régression de la tumeur⁽³⁶⁾.

Chez les patients avec un NHL, le taux d'IL-2, d'IL-2 récepteur et de récepteur à la transferrine est d'avantage augmenté lors de stade III-IV que lors de stade I-II⁽²⁷⁾.

1.3.3 Rôle des pro-oncogènes (bcl 1,2 et 6 - c-myc - ras) et des gènes suppresseurs de tumeur (p53, Rb)

Les proto-oncogènes (c-myc, ras), lorsqu'ils sont activés, peuvent provoquer des néoplasies en permettant une prolifération cellulaire infinie⁽²⁹⁾.

A l'opposé, les anti-oncogènes (p53, RB), lorsqu'ils sont altérés, entraînent provoquent une perte de contrôle de la division cellulaire avec, comme conséquence, une prolifération infinie.

Chaque réarrangement de gène est secondaire à des mutations particulières et spécifique d'un type de lymphome ^{(03, 04, 20, 31, 32)}.

Le rôle de certains de ces gènes est controversé, ces altérations n'étant pas retrouvées dans tous les lymphomes^{(29, 30)}. Cependant, ces mutations entraînent un déficit de contrôle des lymphocytes B par les lymphocytes T.

(voir tableau VI).

Le gène c-myc situé sur le chromosome 8 est souvent transloqué sur un locus de l'immunoglobuline (le plus souvent le gène de la chaîne lourde), t(8 :14)(q24 :q32)

Il est réarrangé dans 80 % des NHL lié au SIDA, soit 100 % des lymphomes de Burkitt ^{(14, 20, 33)}, 50 % des lymphomes à grandes cellules et 25 % des lymphomes immunoblastique B (sous classe de lymphomes B à grandes cellules)⁽⁰³⁾.

En revanche, les lymphomes primaires du SNC et les BCBL ne montrent pas de réarrangement du gène c-myc.

Les lymphomes diffus à larges cellules semblent liés à une expression excessive du gène bcl-6⁽³³⁾.

Contrairement au concept généralement reconnu selon lequel la genèse d'une tumeur est un processus à multiples étapes (conséquence de l'association d'événement distinct) apparaissant sur une longue période de temps (30-40ans), chez les sujets HIV+ l'accumulation de multiples lésions génétiques se fait sur une relative courte période entre l'infection par HIV et le diagnostique de NHL (4-6 ans) ⁽⁰³⁾. Les mécanismes de la lymphogénèse sont nombreux et varient selon le type histologique et le site anatomique d'origine du lymphome⁽³¹⁾. Certains mécanismes peuvent être spécifiques des patients HIV+ ⁽⁰³⁾.

1.4 Un schéma hypothétique de la lymphogénèse est le suivant

Fig. 1 : Schéma hypothétique de la lymphogénèse

* : Stimulation conventionnelle ou non-conventionnelle

** : Hyper globulinémie

*** : Persistance d'Ag variés non éliminés chez les personnes immunodéficientes

**** : c-myc, ras, p53 et RB.

Risque fortement augmenté surtout dans les cellules EBV+. Prolifération cellulaire augmentée et diminution des corrections / éliminations cellulaire chez les personnes immunosupprimées^(13).

L'apparition d'un lymphome est la conséquence de l'association d'événements distincts multiples.

L'infection par HIV cause une immunosuppression qui rend possible l'infection par l'EBV et la persistance d'antigènes variés à l'origine de l'activation polyclonal des cellules B⁽¹³⁾. Cette dernière pourrait aussi être, en partie du moins, liée à un processus de compensation de l'organisme atteint par le HIV face à la diminution de ces capacités immunitaires⁽³²⁾. La prolifération des cellules B favorise les accidents génétiques tel qu'un réarrangement du gène c-myc. Apparaît alors un lymphome⁽³²⁾.

Lors d'infection par le HIV, le mécanisme de surveillance anti-tumoral est lui aussi défectif⁽³⁹⁾ permettant plus facilement la prolifération des cellules tumorales.

Le HIV est aussi à l'origine d'une sécrétion augmentée d'interleukines aux effets multiples (IL-1, IL-6, TNF).

Matériel et méthode (Casuistique)

Il s'agit d'un cas de lymphome B hépatique à grandes cellules traité avec succès

3. Discussion

3.1 Type de lymphome et extension

Fig. 2 : Type de Lymphome et extension

* : Surtout constitué de centroblastes

** : Centroblastes, immunoblastes et autres blastes mal définis.

*** : Cellules ressemblant aux centrocytes mais avec une chromatine plus grossière, un noyau plus grand et un cytoplasme fin et pâle.

**** : Parfois considéré comme une variante agressive des lymphomes à cellule manteau ⁽²⁴⁾

Dans notre cas, il s'agit d'un lymphome hépatique à grandes cellules de type centroblastique stade III selon St-Jude (tableau X).

Son extension est limitée à l'abdomen (foie, rate et ganglions rétro péritonéaux),

3.2 Épidémiologie

3.2.1 Des NHL dans la population générale ^{(02, 41)}

L'incidence des NHL augmente depuis de longues années^{(09, 14, 42, 43, 44)}. Elle a doublé entre la fin des années 40 et la fin des années 70 et augmenté de 250 % durant les 50 dernières années. La récente augmentation d'incidence est due au HIV mais probablement aussi à d'autres facteurs tel qu'un comportement à risque ou les ultraviolet, l'amélioration des méthodes diagnostiques (" diagnostic drift ") et une modification des classifications⁽⁴³⁾. Cette augmentation touche les 2 sexes, et tous les âges.

L'incidence des NHL de haut grade a augmenté d'avantage que ceux de bas grade. L'incidence des NHL extra-nodaux a augmenté d'avantage que celle des NHL nodaux⁽⁴²⁾.

Les NHL représentent 2 à 3 % des toutes les néoplasies rencontrées chez l'adulte.

Entre les années 43-62, l'augmentation d'incidence a été plus importante chez les personnes âgées, actuellement elle est plus prononcée chez les jeunes individus.^(43).

L'âge moyen lors du diagnostique des NHL (tout types histologiques confondus) a augmenté depuis 50 ans passant de 52.2 ans chez les hommes et 55.6 ans chez les femmes à 60.6 et 65.7 ans respectivement ⁽⁴³⁾.

L'âge moyen de survenue des lymphomes anaplastiques à larges cellules est de 41 ans.

Les lymphomes lymphoblastiques à cellules précurseur B¹³ et les lymphomes de Burkitt ou de type Burkitt¹⁴ sont plus fréquents chez l'enfant et l'adulte jeune que chez l'adulte d'âge mûr tant dans la population générale que chez les sujets HIV+^{(06, 14, 29)}.

La fréquence des divers types histologiques varie avec l'âge du patient, avec l'amélioration des méthodes diagnostiques et avec l'épidémie du SIDA où certaines formes sont plus fréquentes. Les NHL sont diagnostiqués dans 69 % des cas à un stade avancé^{(14, 45)}.

Environ 50 % des NHL sont de type folliculaire⁽²⁶⁾.

L'incidence et l'incidence âge-spécifique des NHL augmentent avec l'âge^{(14, 43)} selon une distribution bi-modale avec un pic entre 19 et 24 ans, dû à un excès de lymphomes de Burkitt et de lymphome à cellules précurseurs lymphoblastiques T^{(07, 29, 31, 34, 44, 46}⁾ et un pic entre 60 et 69 ans lié à un excès de lymphomes à cellules précurseurs B lymphoblastiques et des lymphomes diffus à grandes cellules ^{(07, 31, 34, 44, 46, 47).}. Cette répartition se retrouve tant chez les sujets immunocompétents qu'immunodéficients.

Les patients souffrant de lymphomes à cellules B sont plus âgés que les patients souffrant de lymphomes à cellule T et à cellules nulles.

Les localisations extra-nodales préférentielles sont, chez les patients HIV+0 ⁽¹⁴⁾, par ordre de fréquence : l'estomac, la peau, la cavité buccale et le pharynx, le petit intestin, le SNC (dont le nombre est également en augmentation chez les sujets HIV-), le colon et le rectum⁽¹⁴⁾.

3.2.2 Des néoplasies chez les enfants

Les cancers pédiatriques représentent 0.3 % de tous les cancers diagnostiqués⁽⁰²⁾.

Les types de cancers touchant les enfants sont différents de ceux touchant les adultes⁽⁰²⁾. De façon générale, les cancers pédiatriques répondent mieux à la chimiothérapie que les cancers de l'adulte⁽⁰²⁾ expliquant leur meilleur pronostic (y-compris les NHL)⁽¹⁰⁾. Les cancers sont la deuxième cause de mortalité chez les enfants de moins de 14 ans⁽⁰²⁾.

Les NHL sont rares avant 5 ans et prédominent entre 7 et 11 ans, l'âge moyen de survenue d'un NHL chez les enfants étant de 11.1 ans ^(10).

Les NHL pédiatriques représentent 6 à 10 %⁽⁴⁵⁾des néoplasies de l'enfant et environ 3 % de tous les NHL diagnostiqués aux USA . Les NHL sont la troisième néoplasie la plus fréquente chez l'enfant. Les NHL sont deux fois moins fréquents que les maladies de Hodgkin⁽⁰²⁾.

Chez l'enfant, les NHL sont typiquement extra-nodaux, de haut grade et de type cellulaire B. La prédominance du type B est moins marquée chez les enfants que chez les adultes⁽⁴⁵⁾ chez qui 85 % des NHL sont de type B, 15 % de type T ou nul⁽²⁹⁾.

Le ratio homme/femme des NHL est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte (3 vs 1.3) ^{(01, 06, 11, 29, 43, 45)}. Chez l'adulte, il n'est réellement supérieur à 1 que pour les lymphomes à cellules manteau (3.8), les lymphomes anaplastiques à larges cellules (3.0) et les lymphomes immunoblastique B (2.8)^{(05, 24)}.

Le ratio blancs/noir est situé entre 3/2 et 2/1 ⁽²⁹⁾.

La survie à 5 ans varie en fonction du stade, de l'histologie et de la localisation des lymphomes. La survie est de 90 % pour les stades précoces et de 80-85 % pour les stades plus avancés. Le pronostic est le plus mauvais lors de lymphome immunoblastique à grandes cellules⁽¹⁴⁾. Le pronostic est le meilleur lors de localisation au niveau cutané le pire lors de localisation au niveau du SNC⁽¹⁴⁾.

Chez l'enfant, les NHL sont agressifs mais ont un haut potentiel de guérison si un traitement correct est instauré précocement.

3.2.3 Néoplasies chez les personnes immunodéficientes

L'incidence des tumeurs chez les immunodéprimés est nettement plus élevée que chez les personnes immunocompétentes et ceci quelques soit l'origine du déficit immunitaire. On retrouve une incidence de néoplasies plus élevée (100-250x) aussi bien lorsque l'immunosuppression est congénitale (syndrome ataxie télangiectasie, syndrome Wiscott-Aldrich, SCID lié au chromosome X) qu'acquise (HIV, S. Sjörgen, thyroïdite d'Hashimoto) ou iatrogène (transplantation d'organe, médicaments immunosuppresseurs) ^{(01, 03, 06, 07, 14, 29, 34, 37, 39, 42, 44, 46)}. Le risque de développer une néoplasie (NHL, KS...) augmente avec la sévérité et la durée de l'immuno-suppression ^{(07, 18, 27, 29, 31, 35, 39)}. Ce dernier point dépend du développement de nouveaux traitements (anti-viraux, prophylactique et thérapeutique des infections). Les néoplasies associées au HIV vont probablement devenir plus fréquentes^{(35, 38, 39, 47, 48, 49)} et leur profil histologique pourrait se modifier⁽⁴⁸⁾. L'incidence est plus grande chez les hommes que chez les femmes.

Bien que les enfants immunodéprimés risquent de développer une néoplasie plus fréquemment que les enfants immunocompétents^{(01, 18, 49, 50)}, un état d'immuno-suppression sévère ne semble pas nécessaire au développement d'un NHL^{(48, 51)}.

Parmi les patients immunosupprimés, ceux souffrant d'une hypogammaglobulinémie ou d'une immunodéficience commune variable développent un NHL plus tôt que les patients avec un syndrome de cassure chromosomique ou un déficit en IgA⁽³⁹⁾.

Les lymphomes non hodgkiniens sont parmi les néoplasies les plus fréquentes ^{(03, 18, 45, 46)}chez les personnes immunodéficientes et surviennent chez des individus plus jeune que dans la population générale^{(06, 07, 39)}.

Les types histologiques des NHL diffèrent entre les patients immunocompétents et les patients immunodéficients où les formes à malignités intermédiaires et élevées sont plus fréquentes⁽³⁹⁾. La répartition diffère également entre les différents type d'immunosuppression⁽⁰³⁾. Les types histologiques les plus fréquents chez les patients immunocompromis sont les Burkitt lymphoma, high-grade B-cell lymphoma & Burkitt-like et les lymphomes à grandes cellules⁽⁴⁶⁾.

En revanche, il n'y a pas de différence significative de lignée cellulaire (B ou non-B) entre les personnes immunocompétentes et les personnes immunodéficientes⁽³⁹⁾.

Cependant les lymphomes de type B prédominent chez les patients avec un déficit humoral congénital ou une immunodéficience commune variable alors que les patients présentant un déficit combiné développent plutôt des lymphomes à cellules T⁽³⁹⁾.

Les mécanismes pathogènes pourraient être différents selon le type d'immunodéficience même si les facteurs de risques de la lymphogénèse sont partagés⁽³⁹⁾.

3.2.4 Néoplasies chez personnes HIV +

Dans le cas de l'immunodéficience liée au virus d'immunodéficience humaine (VIH), l'augmentation de l'incidence de certaines tumeurs à conduit le Center for Disease Control (CDC) à modifier à plusieurs reprises les critères de définition d'un SIDA en incluant de nouvelles tumeurs. La dernière révision datant de 1994 défini les types cyto-histologiques recevables. Ce sont les NHL de grade de malignités intermédiaires et élevés, les NHL du SNC, le sarcome de Kaposi et le cancer cervical invasif chez la femme (WWCR) ^{(32, 33, 35, 37)}. Les néoplasies sont la 2^ème cause la plus fréquente définissant une SIDA après les infections opportunistes.

3.2.4.1 Les NHL chez les HIV+

Selon les CDC, le risque de NHL chez les sujets séropositifs est fortement augmenté (60-200 x) par rapport à la population séronégative^{(03, 07, 09, 11, 16, 19, 20, 27, 29, 31, 32, 34, 42, 44, 51, 52)}.

Le lymphome malin est une complication courante mais tardive des patients HIV+ dont l'évolution est parfois rapidement défavorable, la réponse à la chimiothérapie variable et le pronostic mauvais, les rechutes étant fréquentes^{(30, 03, 33, 11, 20)}.

L'incidence des NHL a augmenté parallèlement à l'évolution de l'épidémie du SIDA^{(07, 14, 27, 42, 49, 53)}. Actuellement, les NHL sont de plus en plus souvent un événement définissant du SIDA. La raison en est incertaine et probablement multiple (modification des facteurs de risque, impact d'un meilleur traitement antiviral et anti-pneumocystis carinii) ⁽⁰⁷⁾.

Chez les séropositifs, l'incidence des NHL est de 3 à 5 % ^{(03, 06, 07, 10, 11, 15, 20, 29, 30, 31, 32, 34, 42, 47)}. Ce chiffre est vraisemblablement sous-estimé car seule la cause primaire définissant un SIDA est prise en compte. Les cas de lymphomes se développant secondairement au diagnostique de SIDA et ceux diagnostiqués à l'autopsie ou simplement non diagnostiqués ne sont pas comptabilisés ^{(19, 30, 32, 35)}. L'incidence plus probable est d'environ 8-10 % ^{(03, 07, 11, 31)}.

De nos jours, environs 10 à 20 % des NHL sont liés au HIV et 30 à 40 % des patients HIV+ vont éventuellement développer une néoplasie ^{(34, 35)}.

Les NHL se développent dans toutes les populations à risque de patients HIV+ ^{(07, 13, 52)}, à tout âge et dans tous les pays ^{(11, 27)}. L'incidence des NHL varie parmi les personnes HIV+ selon le type histologique du NHL d'une part et l'âge, le sexe, la race et le groupe à risque du sujets HIV+ d'autre part ^{(07, 27)}. À l'exception des NHL anorectaux et oraux qui, comme le sarcome de Kaposi sont plus fréquents chez les homosexuels et bisexuels masculins que dans les autres groupes à risque de SIDA^{(03, 29, 32, 33)}, les caractéristiques cliniques et pathologiques des NHL ainsi que leurs présentations ne sont pas influencées par le mode d'infection par le HIV ^{(03, 51)}

Le risque absolu augmente avec l'âge ^{(27, 46)}(drogués mis à part)⁽²⁹⁾ selon le même schéma bimodal que dans la population immunocompétente. Le risque relatif est plus élevé chez les personnes de plus de 40 ans que chez les individus plus jeunes.

Le pourcentage de cas de SIDA se présentant avec un NHL augmente parmi les homosexuels et les bisexuels avec l'âge, alors qu'il diminue avec l'âge chez les personnes droguées⁽³⁴⁾.

Les NHL sont plus fréquents :

Chez les hommes que chez les femmes^{(07, 11, 14, 17, 27, 29, 31, 32, 42, 54),}

Chez les blancs que chez les noirs ou les hispaniques ^{(07, 14, 27, 29, 31)}.

Chez un patient ayant déjà présenté un KS ou une leucoplasie orale chevelue⁽³¹⁾.

L'incidence des NHL augmente avec le niveau socio-économique⁽³²⁾. Dans les pays en voie de développement, le risque de développer un NHL par un patients HIV+ est moindre que dans les pays occidentaux. La raison peut être liés au décès précoce dû à d'autres causes (infections opportunistes par exemple) et au sous-diagnostic⁽⁴²⁾. Le risque relatif de développer un NHL après le diagnostique de SIDA est plus bas au sud de l'Europe qu'au nord alors que la proportion de personnes ayant un NHL lors du diagnostique de SIDA est identique dans les différentes régions de l'Europe⁽⁴⁶⁾. Ces éléments font suspecter un co-facteur au développement des NHL ou une méthode diagnostique différente.

Le risque relatif de développer un NHL est plus élevé chez les hémophiles que chez les homosexuels^{(07, 31, 34)}. Ces derniers semblent avoir un risque relatif de NHL plus élevé que les drogués mais certaines études contredisent ce dernier point^{(11, 46)}.

Le pourcentage de patients HIV+ avec un NHL a varié différemment avec les années (1985-1991) selon le groupe à risque. Il a diminué pour les drogués et augmenté chez les homo- et hétérosexuels ^{(34, 44)}.

Le risque de développer un NHL semble être minimum chez les enfants infectés verticalement et maximum chez les jeunes hommes blancs hémophiles ⁽³⁴⁾.

Avec l'apparition des nouveaux traitements (anti-viraux HAART, prévention et traitement des infections opportunistes), la survie des patients s'est allongée et l'incidence des NHL systémique a augmenté avant de se stabiliser. En revanche l'incidence des NHL du SNC a nettement diminué. Dans l'ensemble, les NHL sont devenus proportionnellement une cause plus importante de mortalité et de morbidité chez les personnes avec une infection HIV ou un SIDA⁽⁴⁰⁾.

Les NHL du SNC pourraient devenir un facteur crucial limitant la survie des patients HIV+, leur traitement étant peu efficace^{(13, 31)}.

La grande prévalence d'hépatite B chez les HIV+ peut mener à une augmentation des carcinomes hépatocellulaires⁽⁵³⁾.

Contrairement à la diminution d'incidence des KS après l'introduction des HAART^{(33, 51)}, l'influence de ces traitement sur les lymphomes est incertaine. Suite à l'introduction d'un HAART, l'amélioration de la fonction immune et la diminution de la stimulation des cellules B pourraient réduire le risque de développer un lymphome. En revanche, une survie prolongée dans un état de dysrégulation et de stimulation chronique des cellules B pourrait augmenter l'incidence des lymphomes⁽²⁰⁾.

D'autre part, le risque de développer un NHL n'est pas directement lié aux traitements antiviraux (en particulier l'AZT) utilisés chez les patient HIV+ ^{(30, 35)} mais à la durée de la survie des sujets HIV+ ⁽³³⁾ traité par zidovudine (AZT, Rétrovir) ^{(03, 06, 35)}. Le risque atteint 6.2 à 14 % à 2 ans et 9.5-46.4 % à 36 mois de traitement anti-viral^{(07, 30, 31, 35, 36, 44)}. Les études les plus optimistes donnent une probabilité de 10 à 19 % de développer un NHL à 3 ans^{(03, 11, 20, 35, 46)}.

D'une façon générale, le risque de développer une néoplasie étant cumulatif, le nombre des néoplasies va vraisemblablement augmenter ces prochaines années ^{(07, 11, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 27, 29, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 51, 53, 55, 56, 56)}.

3.2.4.2 Les NHL systémiques

Ce sont, avec les KS, les tumeurs uniques les plus souvent rapportées chez l'ensemble des patients HIV+ ^{(03, 06, 11, 16, 20, 27, 33, 56, 58, 59)} et la néoplasie la plus fréquente chez les séropositifs hémophiles ou droguées^{(03, 11)}.

Chez les HIV+, la majorité (2/3) des NHL systémiques, dont l'incidence est augmentée, sont de malignités intermédiaires ou élevées ^{(20, 25, 26, 29, 30, 32, 52, 56)}. L'incidence des formes de faible malignité est inchangée par rapport à la population générale^{(06, 13)}.

Les sites extraganglionnaires les plus touchés sont le tractus gastro-intestinal (30 % lors du diagnostic, souvent comme site primaire) et le SNC^{(03, 27, 37)} mais tous les sites anatomiques (moelle osseuse, os et muscles, foie, orbite, mandibule, peau, glandes salivaires, oropharynx et cavité buccale, coeur, poumons, rectum, reins) ^{(03, 11, 18, 27, 47, 55)} peuvent être la localisation primaire d'un NHL. Les cellules néoplasiques peuvent également circuler dans le sang⁽⁰³⁾.

Il existe aussi des lymphomes à grandes cellules anaplastique CD30 positif qui représentent un groupe hétérogène, de haut grade de malignité à la limite entre les NHL et la maladie de Hodgkin. Les ALCL sont localisés au niveau des sinusoïdes des ganglions mais ils peuvent envahir des sites extra-ganglionnaires et sont surtout de type cellulaire B⁽¹⁹⁾.

Les localisations extra-nodales (peau, gastro-intestinale, os, SNC) sont plus fréquentes chez les patients HIV+ que chez les patients HIV- ⁽⁰⁹⁾.

Les différences biochimiques et cliniques (nombres de sites extra-nodaux, stade IV, CD4) entre les ACL Ki-1+ chez les HIV+ et les HIV- sont en rapport avec l'infection HIV et non pas avec les sous type histologiques de ACL Ki-1+ ⁽⁰⁹⁾. Les causes de décès sont plus souvent les infections opportunistes chez les patients HIV+ et la progression du ACL Ki-1+ chez les patients immunocompétents⁽⁰⁹⁾.

3.2.4.3 NHL hépatique chez les patients HIV+

L'atteinte du foie est fréquente chez les patients HIV+.

Les causes sont multiples : infections (cryptosporidium), néoplasies, toxicité médicamenteuse (TMP-SMX, zidovudine, ddI, ketokonazole).

Le foie est une localisation primaire d'un NHL dans 12 % des cas de NHL extra-nodaux.

L'histologie des lymphomes primaires hépatiques est de haut grade (larges cellules B ou Burkitt de type B)^{(47, 65, 66)}.

3.2.4.4 NHL du SNC

Il s'agit d'un groupe homogène de lymphomes touchant toutes les catégories d'âge avec la même incidence⁽⁴⁷⁾. Les NHL du SNC sont, dans la grande majorité des cas, des lymphomes diffus à grandes cellules^{(17, 48, 51)}.

L'atteinte du SNC est particulièrement fréquente chez le sujet HIV+, que se soit sous forme primaire ou secondaire^{(07, 13, 19, 27, 30, 34, 37, 44, 46, 59)}. Selon le CDC, l'atteinte du SNC chez les HIV+ est 1000-3900 x plus fréquente que dans la population générale^{(19, 31, 34)}. Cela fait du SIDA le plus important facteur de risque de développer un NHL du SNC. Environ 20 à 40 % des NHL systémiques ont une infiltration méningée lors du diagnostic^{(03, 20, 32, 51)}. Dans 20 % des cas, il s'agit d'une atteinte primaire du SNC, en priorité des hémisphères cérébrales puis, dans l'ordre de fréquence, du cervelet, des ganglions de la base et du tronc ^{(03, 13, 32, 37, 46, 51, 56)}. Le pourcentage d'atteinte du SNC s'élève à 60-70 % à l'autopsie^{(03, 13)}.

Les lésions sont dans 63 % des cas multifocales⁽¹⁹⁾.

Le risque de NHL du SNC est plus élevé chez les patients avec une toxoplasmose cérébrale que chez les patients avec un autre indicateur de SIDA⁽⁴⁶⁾. L'origine de cette différence de fréquence est incertaine. Il pourrait s'agir de fausse présomption de toxoplasmose cérébrale se révélant finalement être des NHL.

Lors de NHL du SNC, l'immunosuppression est plus avancée que pour les NHL systémiques avec un taux de CD 4 plus bas lors des NHL du SNC que lors de NHL systémique (30CD4/mm3 contre 189/mm3) ^{(03, 15, 19, 20, 28, 31, 34, 46, 52, 56)}.Un diagnostic de SIDA (KS ou infections opportunistes le plus souvent) est posé avant celui de NHL systémique dans 33 à 37 % des cas et avant 70 à 84 % des NHL du SNC^{(03, 19, 20)}. Les NHL du SNC sont quasi toujours EBV+ et de mauvais pronostic ^{(15, 19, 29)}.

Un traitement empirique anti-toxoplasmose peut être entrepris si la sérologie pour la toxoplasmose est positive. Dans le cas contraire, une biopsie doit être effectuée sans délai⁽³⁴⁾. Le SPECTR peut aider au diagnostic⁽³⁴⁾.

(voir tableau XI)

3.2.4.5 Le KS

Le KS était une tumeur rare dans la plupart des régions du monde avant l'apparition de l'épidémie du SIDA ^{(32, 33)}. Le sarcome de Kaposi est responsable d'une grande morbidité mais d'une faible mortalité. C'est un désordre multicentrique non métastatique⁽¹³⁾. Chez les HIV+, c'est la néoplasie la plus fréquente^{(13, 20, 34, 47, 52)} bien que le pourcentage de patients HIV+ se présentant avec un KS diminue depuis plusieurs années, possiblement grâce aux HAART. Les HAART, en diminuant la charge virale et en améliorant la fonction immune, permettent une régression du KS. Un rôle indirect des inhibiteurs de protéase sur le KS semble moins probable mais pas exclu⁽⁵¹⁾.

Il n'est pas défini si le KS est un état d'hyperplasie ou une réelle néoplasie⁽³³⁾. Le KS pourrait être, initialement, une maladie proliférative et deviendrait, plus tard durant son évolution, une néoplasie maligne avec un potentiel prolifératif et invasif⁽³⁵⁾.

Son origine est incertaine. Le KS est composé de cellules fusiformes et de cellules endothéliales^{(13, 33, 35, 51)} ainsi que d'un infiltrat inflammatoire de cellules mononucléaire (lignée monocytaire-macrophage) ⁽⁵¹⁾ et d'oedème interstitiel associés à des degrés variables⁽³⁵⁾.

L'étiologie est hypothétique. Il semble que le HHV-8 (KSHV)¹⁵, retrouvé dans la grande majorité des lésions de KS tant chez les patients HIV+ que HIV-^{(03, 34)}, soit un facteur nécessaire mais non suffisant au développement d'un KS ^{(32, 33, 51)}.

Le HHV-8 pourrait provoquer des dysrégulations du système immun dont la promotion de l'oncogène blc-2, du gène viral cycline D et de la sécrétion d'une protéïne cyclin D-like. ^{(01, 34)} et ainsi jouer un rôle de " virus transformant " dans de nombreuses tumeurs dont les BCBL, les SNC lymphoma, les angiosarcomes. ^{(03, 32)}

Le rôle oncogénique direct du HIV, absent des lésions de KS, semble exclu⁽³²⁾. En revanche, le HIV, par activation des différents facteurs ayant un effet sur la croissance des KS (IL-1, IL-6, TNF-alpha, oncostatin M, base fibroblast growth factor, HIV tat protéïne¹⁶, vascular endothelial growth factor) ⁽³⁴⁾ et provocation d'anomalies de fonction immunitaire, pourrait favoriser le développement d'un KS ^{(32, 34, 51)}.

Les cellules du KS sécrètent des substances telles que GM-CSF, TNF alpha, IL 1beta, IL 6 qui ont une action autocrine et paracrine^{(13, 34)}.

D'autres facteurs étiologiques sont évoqués :

Certaines cytokines dont le taux sont fortement augmentés dans certains lymphomes. Le primum movens d'une telle production reste inconnu^(35).

Des facteurs hormonaux pourraient entrer en considération, mais les résultats tendant à le prouver sont controversés⁽³²⁾.

Des facteurs génétiques, tels que le type HLA, sont peu probables⁽³²⁾.

Manifestations cliniques et évolution^{(37, 51)}.

Le KS classique

Ils se développent surtout chez les personnes âgées de sexe masculin, d'origine méditerranéenne et d'Europe de l'est. Il se manifeste sous forme de lymphoedeme, indolent avec une survie moyenne à 10-15 ans.

La forme endémique

Elle est rencontrée chez les Africains est particulièrement agressive⁽⁵¹⁾. Cette forme n'est pas liée à un état d'immunodéficience⁽³²⁾. La survie moyenne est de 5-8 ans.

Chez le transplanté rénal

Chez le transplanté rénal, l'émergence et la régression du KS dépendent de l'immunosuppression. Ceci à un tel point que, si l'on retire le traitement immunosupresseur, le KS régresse⁽³²⁾.

Chez HIV+, la forme épidémique

La forme épidémique est 2000-40000 x plus fréquente que dans la population générale^{(29, 51, 52, 53)}mais reste rare dans la population HIV+ pédiatrique et chez les hémophiles^{(18, 38, 51, 60)}.

Le KS associé à certaines pratiques sexuelles est plus fréquent chez les hommes homosexuels que dans les autres groupes à risques de SIDA^{(13, 18, 28, 29, 32, 33, 34, 37, 42, 51, 52)}. La forme endémique est plus fréquente chez les blancs que chez les noirs¹⁷ ^{(18, 52)}.

Le KS se manifeste précocement lors d'une infection par le HIV, chez des patients avec un taux de CD4 peu diminué⁽³²⁾.

La prépondérance de KS chez les homosexuels pousse à croire qu'il existe un autre facteur de risque associé à ce type de comportement sexuel^{(13, 32,37, 38, 42, 51)}. Cela pourrait être un autre agent infectieux (peut-être le HHV-8) co-transmis avec le HIV lors de contact ano-génital^{(33, 37, 52)}.

La localisation du KS est variable⁽³⁷⁾. Elle peut être cutanée¹⁸, muqueuse, viscérale (pulmonaire¹⁹) ou ganglionnaire.

La clinique dépend de la localisation⁽³⁷⁾ : Lors d'atteinte cutanée²⁰, les patients sont exposés à des problèmes esthétiques mais aussi des ulcères, des douleurs, des oedèmes et des infections^{(32, 34)}. Lors d'invasion viscérale symptomatique, le clinicien peut être confronté à une obstruction ou perforation digestive, une hémorragie digestive, une toux, une dyspnée ou des infections pulmonaires. La présentation peut aussi être de type " symptômes B "⁽³⁷⁾ tel que des sudations nocturnes ou une perte pondérale.

Une anamnèse et un status complet (bouche et anus compris) doit ainsi être effectué chez tout patient HIV+ à la recherche d'un KS.

Le diagnostic différentiel est vaste : angiomatose bacillaire causée par Bartonella henselae⁽¹⁸⁾, mycobactérie cutanée, infection fungique, éruption médicamenteuse, angiosarcome ⁽³⁴⁾

Les investigations nécessaire sont guidées par la clinique : Radiographie thoracique, biopsie, endoscopie, CT⁽³⁴⁾

Le pronostic varie selon divers facteurs lié au SIDA dont :

Le taux de CD4, la charge virale, la présence de symptômes B et les antécédents d'infections opportunistes⁽³⁷⁾.

L'évolution est très variable. Il existe des formes asymptomatiques durant des années et d'autres évoluant rapidement en quelques mois⁽³⁴⁾. Il semble que cette différence d'évolution soit liée au degré d'immunodéficience⁽⁵²⁾.

La survie moyenne est de 18-24 mois⁽⁵¹⁾.

Staging des KS

Il existe diverses classifications. La plus répandue est la classification de Krown basée sur l'extension tumorale, le status immun et la sévérité de la maladie systémique^{(34, 51)}.

Voir tableau XII ⁽³⁴⁾

Le traitement du KS

Le traitement doit être individualisé selon la localisation, l'étendue et les répercussions (cosmétique, sociale, douloureuse, oedème) du KS. Il doit également tenir compte du status immun et des complications actuelles du SIDA qui influence la tolérance à la thérapie^{(13, 34, 51)}.

Traitement local

Chirurgie, laser, cryothérapie au nitrogène liquide, radiothérapie²¹, injection locale d'agents sclérosant²² , vincristine, vinblastine, bléomycine, IF-alpha, beta-HCG) ^{(13, 35, 37, 51).}

Traitement systémique

La chimiothérapie est surtout indiquée dans les cas de KS viscéral, de KS à progression rapide et lors d'échec d'autres traitements.

De nombreux agents sont utilisés dont :

L'IF-alpha qui inhibe les cytokines et des facteurs de croissance pouvant jouer un rôle dans la pathogénèse des KS⁽³⁵⁾, les alcaloïdes de la vinca (vincristine, vinblastine), les anthracyclines (adriamycine, épirubicine), l'épipodophylotoxine (etoposide, teniposide), la bléomycine et le péclitaxel. Les rétinoïdes induisent une régression de la tumeur et de l'oedème associé⁽³⁵⁾.

La production et l'activité du TNF, de l'IL-2 et de l'IL-6 sont inhibées par la pentoxifyline. Ces deux substances agissent de façon additive et peut-être de façon synergistique⁽³⁵⁾. Les corticoïdes, connus pour leur action anti IL-1beta et anti TNF-alpha, permettent la guérison des ulcérations aphteuses et améliore le pronostic lors de PCP sévère. En revanche, ils sont aussi associés au développement et la progression des KS⁽³⁵⁾.

L'association d'agents antinéoplasiques tels que l'adriamycine, la bléomycine et la vincristine est également utilisée surtout lorsqu'une réponse rapide est nécessaire^{(33, 34)}.

Les anthracyclines liposomales (doxorubicine, daunorubicine), dont l'activité est augmentée et la toxicité (nausée, vomissement, alopécie, neuropathie) moindre, sont aussi efficaces et sont le traitement de choix des KS associé au SIDA^{(13, 33, 34, 35, 51)}. Comparativement aux formes libres, les anthracyclines liposomales ont un volume de distribution nettement moindre (3l vs 100l) et une demi-vie plus longue (jusqu'à 40hrs vs minutes)⁽³⁵⁾.

Le paclitaxel, dont l'efficacité est bonne mais diminue à chaque cure successive⁽³⁴⁾, est bénéfique lors d'échec avec les anthracyclines liposomales.

Les agents anti-herpétiques (foscarnet, gancliclovir, cidofovir) à activité anti-HHV-8 semblent prévenir ou traiter les KS⁽³³⁾.

Les agents à activité anti-angiogénèse (la thalidomide, le TPN 470²³, le SU-5416, l'IM-862, le tecogalan, le (PF4) recombinant platelet factor 4) inhibant d'une part la croissance et la migration des cellules endothéliale et d'autre part la croissance du HIV en agissant en synergie avec la zidovudine contre le HIV) ⁽³⁵⁾ sont à l'étude^{(13, 51)}.

D'une façon générale, une maladie stable ou progressant lentement , sans répercussion clinique peut être observée. Pour des lésions localisées à but cosmétique, on utilise la radiothérapie, la cryothérapie ou la chimiothérapie intralésionnelle⁽³⁵⁾. Lors de maladie disséminée, la chimiothérapie et les liposomes sont utilisés^{(32, 34)}.

Traitements adjuvants

Les infections opportunistes (prévenue en partie par HAART et growth factor) compliquent ces traitements^{(13, 34, 51)}.

Les HAART ont fait nettement diminuer l'incidence des KS lié au HIV suite à l'amélioration de la fonction immunitaire⁽³³⁾.

3.2.4.6 Les body cavity-based lymphoma (BCBL)

Les BCBL sont une entité particulière se manifestant sous forme d'effusion lymphomateuse, touchant exclusivement les cavités (plèvres, péricarde, péritoine) et y restant localisée^{(03, 15, 56)}. Il n'est pas certain si les BCBL se présentent comme de multiples petites tumeurs localisées dans les membranes séreuses et s'étendant dans celle-ci sans caractère invasif ni destructeur⁽⁵¹⁾ ou si aucune masse tumorale n'est individualisable. Les BCBL se développent chez des hommes homosexuels ou bisexuels^{(03, 56)} âgés, avec un taux de CD4 bas⁽⁵⁶⁾ et un diagnostic de SIDA antérieur à celui de BCBL. La présentation clinique des BCBL est plus proche des lymphomes à grandes cellules que celle des lymphomes de Burkitt. (voir tableau XI)

Le phénotype de surfaces des BCBL est souvent marqué par l'absence d'expression de marqueurs des cellules B et T⁽⁵⁶⁾. On retrouve cependant un réarrangement clonal du gène de la chaîne lourde des Ig, indiquant un phénotype B⁽¹⁹⁾. Les BCBL sont toujours associés au Kaposi Sarcoma Herpes Virus (KSHV=HHV8) et très souvent à l'EBV^{(03, 15, 19, 20, 34, 56)}. La présence simultanée de ces deux virus semble être unique à ce type de lymphome. Ils pourraient agir en conjonction pour induire une transformation complète⁽⁰³⁾.

Le réarrangement des gènes c-myc, bcl-6 et p53 est absent des BCBL⁽⁰³⁾.

La morphologie est proche des lymphomes anaplastiques à larges cellules^{(03, 20)}.

Les BCBL ont donc des caractéristiques cliniques, morphologiques, immunophénotypiques, virales et moléculaires uniques et donc une entité biologique et clinicopathologique distincte⁽⁰³⁾.

Le diagnostic différentiel comprend les pyothorax compliquant certains lymphomes solides par extension continue⁽⁰³⁾ainsi que les effusions lymphomateuses.

Les BCBL sont agressifs et la survie moyenne est d'environ 60 jours malgré les traitements.^{(15, 20, 33)}.

3.2.4.7 Les lymphomes plasmablastique

Les lymphomes plasmablastique sont un type particulier de lymphomes diffus à grandes cellules qui se développent préférentiellement dans la cavité orale⁽⁵¹⁾.

3.2.4.8 Cancer cervical ⁽⁵¹⁾: Néoplasie cervicale intraépithéliale (CIN) et cancer cervical invasif (ICC)

Chez les femmes HIV+, les CIN (dont l'incidence est plus élevée que chez les femmes HIV-) ^{(34, 52, 53)} ont un grade histologique plus élevé (II-III) ^{(32, 34, 35)} que dans la population générale et sont plus souvent multifocaux, extensifs (vulve et vagin) et disséminés⁽³⁴⁾. L'immunosuppression, dont le degré est corrélé avec l'apparition et la sévérité des CIN, pourrait causer une progression plus rapide et plus fréquente des dysplasies vers les ICC⁽¹⁸⁾.

L'incidence des cancers cervicaux chez la femme HIV+ est 4x plus élevés que dans la population générale⁽³²⁾. Cette augmentation est probablement d'avantage due au mode de vie des femmes HIV+ plus qu'à une réelle susceptibilité de développer des cancer cervicaux⁽³²⁾mais l'immunosuppression semble jouer un rôle⁽³⁵⁾. Il existe une relation avec le HPV (dont les sous-types 16, 18, 31, 33 et 35) ^{(33, 34, 35, 37)} qui produit certaines protéïnes (dont E6 et E7) fondamentales dans la transformation maligne. La protéïne E6 se lie au gène p53 et l'inactive alors que la protéïne E7 se lie au gène Rb et l'inactive. Ces altérations de gène suppresseur de tumeur sont à l'origine d'une transformation complète.

Un dépistage annuel (Pap smears, papanicoliou) est recommandé mais peut être faussement négative. Si une anomalie est détectée une colposcopie doit être effectuée ^{(34, 35, 37, 52)}.

Traitement : Chirurgical, cryothérapie, laser, loop electosurgical excision procedure (LEEP), excision, biopsie conique⁽³⁴⁾. Des études sont en cours pour évaluer l'efficacité d'un traitement adjuvant suivant l'ablation, incluant l'usage de crème topique de 5-fluorouracil, de rétinoïde et d'interféron.

Chez les femmes HIV+, la réponse au traitement est moins bonne, les épisodes de récurrence (liés au degré d'immunosuppression) plus fréquents ^{(33, 34, 35, 52, 53)} et la mortalité plus élevée que chez les femmes HIV-.

3.2.4.9 Cancer anal (AIN = Anal intraepithelial neoplasie)⁽⁵¹⁾

Le risque relatif de développer un AIN chez un homme homosexuel ou bisexuel HIV+ est plus élevé et les récidives plus fréquentes que dans la population générale^{(32, 32, 33, 34, 35, 52)}. Cependant, l'incidence des AIN a commencé d'augmenter avant le début de l'épidémie du SIDA^{(35, 53)}.

Une relation entre le degré d'immunodéficience HIV, l'infection HPV et les AIN est possible^{(18, 32, 32, 33, 34, 35, 37, 52)}

Le dépistage se fait par endoscopie et frottis (Pap smears) ^{(33, 34, 35, 37, 52)}.

Les AIN, à ce jour, ne font pas partie des néoplasies permettant de poser le diagnostique de SIDA, les données épidémiologiques les concernant étant incomplètes.

Traitement : Standard adapté au stade de la maladie : Cryochirurgie, électrocautérisation, laser, radiothérapie, chimiothérapie⁽³⁴⁾.

3.2.4.10 Autres néoplasies rapportées chez les patients HIV+

Les maladies de Hodgkin, les lymphomes de bas grade, les leucémies lymphoïdes d'origine cellulaire B surtout⁽¹⁸⁾, les myélomes multiples, les plasmocytomes, les LMA, les mélanomes et autres néoplasies cutanées non-mélaniques (carcinome baso-cellulaire ou spino-cellulaire), les carcinomes testiculaires, les leïomyomes, les leïomyosarcomes, les " mucosa-associated lymphoïd tissue " (MALT)^{(18, 38)}. Ces néoplasies sont sporadiques et il n'existe pas d'évidence que leurs incidences soient plus élevées que dans la population générale^{(18, 32)}. Cependant, l'immunosuppression peut être responsable d'un excès de néoplasies, par diminution de la surveillance anti-cancéreuse. Dans le cas contraire, l'augmentation de fréquence peut être due à un biais (surveillance médicale plus serrée) ou une exposition plus fréquente à des facteurs de risque autre que le HIV tel que le tabac, les hépatites et autres carcinogènes⁽³²⁾.

Cependant, certains traits clinico-pathologiques dont l'agressivité^{(33, 38, 51)} sont particuliers aux patients HIV+. Le moins bon pronostic est lié à l'immunosuppression sous-jacente qui rend le traitement plus difficile⁽²⁹⁾et à une moins bonne réponse à la chimiothérapie⁽⁵³⁾.

Les carcinomes testiculaires (séminome ou non) chez les patients HIV+ se développent chez des patients dont l'immunosuppression est peu prononcée. L'histologie, le stade, la toxicité hématologique due à la chimiothérapie et le pronostic sont identiques aux patients HIV-^{(53, 61)}.

Chez les patients HIV+, les cancers pulmonaires sont diagnostiqués à un stade plus avancé^{(38, 61)}et se développent chez des patients plus jeunes ayant une courte survie après le diagnostic.

3.2.4.11 Maladie de Hodgkin (HD).

La maladie de Hodgkin n'est pas une néoplasie définissant un SIDA. Cependant, il existe un lien entre HD et l'infection à HIV, le risque relatif de développer une HD étant de 7.5 à 11 x plus important chez les personnes HIV+ que dans à la population générale^{(19, 42, 56)}. Ce risque est nettement inférieur à celui du NHL lié au SIDA^{(32, 56)} Les HD se développent chez des individus HIV+ plus jeunes que dans la population générale⁽¹⁸⁾.

Un drogué sont plus susceptibles de développer une HD qu'un homosexuels^{(11, 29)}.

Les HD sont une manifestation précoce de l'infection à HIV et se développent avec un compte de CD4 élevé (env. 300) ⁽⁵¹⁾.

La localisation des maladies de Hodgkin chez les HIV+ peut être atypique⁽²⁹⁾, extra-nodale (moelle osseuse, foie, rate), largement disséminée (stade III-IV d'Ann Arbour) et associées à des symptômes B^{(15, 19, 37, 51, 56, 61)}.

La distribution histologique des HD chez les HIV+ est différente que dans la population générale avec une prédominance des formes à cellularité mixte et à déplétion lymphocytaire^{(11, 19, 26, 29, 32, 56, 61)}dont le pronostic est défavorable. La recherche de l'EBV est plus souvent positive (83-100 %) que dans la population HIV- ^{(18, 19, 26)}.

Traitement : Chimiothérapie, HAART et facteur de croissance⁽⁵¹⁾.

Pronostic : Bien moins favorable que dans la population générale^{(15, 19, 51, 52, 56, 61)}. Les facteurs de bon pronostic sont l'absence d'antécédent de SIDA, des CD4>250/mm3 et une rémission complète atteinte⁽¹⁹⁾.

Les cas de décès sont souvent secondaires à des infections opportunistes⁽¹⁵⁾.

3.3 Epidémiologie de l'infection par le HIV chez les enfants

3.3.1

Les enfants sont infectés par le HIV majoritairement (>90 %) de façon verticale mais également par transfusion, allaitement et abus sexuel^{(34, 49, 62, 63)}.

La transmission verticale (mère-enfant) peut avoir lieu lors de la grossesse, de l'accouchement ou de l'allaitement. Cependant, 65 % des enfants sont infectés durant les six dernières semaines de grossesse ou lors de l'accouchement⁽⁶³⁾. Le taux de transmission mère-foetus est variable⁽⁶³⁾. Il est maximum lors de l'accouchement et augmente si le compte maternel de CD4 est bas ou le taux de CD8 élevé. Le risque augmente aussi lorsque la maladie maternelle est en période de séroconversion, à un stade avancé ou de SIDA déclaré ainsi que lors de phase de virémie ou d'antigénémie p24 + ⁽⁶³⁾. En revanche, le risque est moindre si la mère est sous AZT lors de la grossesse et de l'accouchement⁽⁶³⁾.

La différence de tropisme cellulaire ou de virulence de certaines souches de virus maternel pourrait contribuer au risque de transmission⁽⁶³⁾. D'autre part, la quantité et la qualité de la réponse immune maternelle pourraient expliquer en partie la variabilité de transmission⁽⁶³⁾. Le risque est 2 fois plus élevé pour le premier jumeau que pour le 2ème⁽⁶³⁾ et 2 x plus élevé en Afrique qu'en Europe⁽⁶³⁾.

L'allaitement représente un risque additionnel de 14 %⁽⁶³⁾. Les recommandations concernant l'allaitement diffèrent selon la région géographique, le risque devant être comparé à celui des moyens de substitution à l'allaitement disponibles.

Entre le début des années 80 et la fin des années 90, la catégorie à risque de la maman transmettant verticalement l'infection à changé. Initialement, la majorité des mamans étaient droguées alors que de nos jours, les mamans sont majoritairement dans la catégorie " contact hétérosexuel " ou " risque non spécifique " (selon le CDC).

3.3.1.1 Le diagnostic d'infection HIV

Le diagnostique d'infection HIV, chez les enfants, se fait principalement par culture virale et polymerase chain reaction (PCR). Plus le dépistage est précoce, plus il est incertain. Un diagnostic, chez un enfant non-allaité, à une sensibilité de 90 % à 2 mois et 100 % à l'âge de 3 mois⁽⁶³⁾.

Dosage des anticorps anti-HIV : Lorsque le taux d'IgG anti-HIV baisse vite durant les premiers mois de vie du nouveau-né, cet AC est probablement d'origine maternellemais les IgG acquis passivement par le foetus peuvent persister durant 18 mois⁽⁶³⁾. La mère ne transmettant pas les IgA ni les IgM, la présence de telles immunoglobulines chez un nouveau-né indique une infection. Cependant les IgM sont transitoires et les IgA détectées chez seulement 50 % des enfants HIV+⁽⁶³⁾.

L'Ag p24 est négatif chez les enfants jusqu'au moment de la virémie. De plus, les AC maternels peuvent former des complexes avec les Ag p24 à l'origine de faux négatif.

Interleukines : Les enfants HIV+ ont des taux d'IL-4 et d'IL-10 élevés et des taux IL-2 et d'IFN gamma diminués.

Chez F.P, en mai 1993, un test de stimulation lymphocytaire met en évidence une diminution importante de l'immunité cellulaire. Cet effondrement précède la diminution des CD4 et une péjoration clinique indiquant une progression de l'infection HIV. Un traitement anti-viral est alors indiqué. D'autre part, le bilan virologique révèle la persistance de l'AC anti-p24 (facteur de bon pronostic) mais apparition de l'Ag p24 à partir d'août 93 (4+) suivi d'une augmentation progressive des taux de cet Ag (août 95 12+).

3.3.1.2 Les manifestations cliniques du HIV

Les manifestations cliniques sont variables. Une infection HIV peut se manifester par des infections opportunistes, une hépatosplénomégalie, des troubles de la croissance, un état fébrile persistant, une parotidite, des adénopathies. Des symptômes gastro-intestinaux (malabsorption, intolérance au lactose, perte pondérale chez 16-25 % des enfants HIV+, diarrhée et des épisodes de gastro-entérites récurrentes, nausée et vomissements, anorexie, odynodysphagie, intussusception, obstruction, crampe) ⁽⁶²⁾ sont présents chez environs 50 % des patients HIV+ et sont à l'origine, entre autres, de troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie.

La pneumonie à Pneumocystis carinii (pic d'incidence entre 3 et 6 mois), les infections bactériennes ou à CMV, la pneumopathie interstitielle lymphocytique (LIP) (voir tableau XIII), l'encéphalopathie sont toutes plus fréquentes chez l'enfant que chez l'adulte. En revanche, la tuberculose, la toxoplasmose, la cryptoccoccose et l'histoplasmose sont plus rares chez l'enfant.

Alors que 23-26 % des enfants infectés développent un SIDA avant l'âge de 1 an, ils sont 80-90 % à présenter des signes d'infection durant la première année. D'autres enfants ne présentent aucun signe avant l'âge de 8-10 ans⁽⁶³⁾. L'âge auquel apparaît les premiers signes d'infection prédit la rapidité de l'évolution, plus les signes étant tardifs, plus l'évolution étant lente⁽⁶³⁾.

3.3.1.3 Prophylaxie et traitement lié à l'infection par le HIV

Tous les vaccins, à l'exception du BCG, sont recommandés chez les enfants HIV+, et en particulier le vaccin anti-Haemophilus influenzae et anti-pneumocoque⁽⁶³⁾.

Proposition thérapeutique⁽⁶³⁾ :

Zidovudine(AZT) durant la grossesse : Ceci malgré le risque d'anémie néonatale et la menace potentielle de l'émergence de source de HIV zidovudine-résistante.
Allaitement : Seulement s'il n'existe pas d'alternative raisonnable.
Césarienne : Elle diminue le risque de transmission de 30-50 %
À l'étude : Immunoglobuline anti-HIV et la vaccination.

Les enfants HIV+ bénéficient également d'un traitement anti-viral, d'une prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) et d'une supplémentation calorique. Une gastrostomie peut s'avérer nécessaire et est alors plus efficace que les apports par voie orale ou par sonde naso-gastrique⁽⁶⁰⁾.

3.3.1.4 Evolution et Pronostic de l'infection par le HIV

Chez l'enfant, l'évolution d'une infection par le HIV peut-être plus fulminante que chez l'adulte^{(48, 60)}. Elle dépend de la capacité de développer une réponse immune efficace²⁴ ⁽⁶³⁾. Chez l'enfant de moins de 5 ans, le pronostic catastrophique d'une infection par le HIV est probablement lié - en partie - à l'immaturité du système immun^{(48, 62)}. D'autre part, chez l'enfant HIV+, le virus est introduit directement dans le sang contrairement à l'invasion des muqueuses puis des lymphatiques qui caractérise la majorité des adultes. Cela pourrait expliquer, en partie, l'évolution différente⁽⁶²⁾. En effet, l'évolution d'une infection par le HIV diffère entre les enfants infectés verticalement et ceux infectés par des produits sanguins.

L'évolution pourrait être plus rapide lors d'infection in utero, mais cela n'est pas prouvé.

Lors de sérologie maternelle positive pour le HIV, le risque d'accouchement prématuré et de RCIU est plus élevé⁽⁶⁰⁾.

Le pronostic est mauvais chez les enfants qui présentent des infections opportunistes ou une encéphalopathie avant l'âge de 2 ans et dont le taux de CD4 chute rapidement⁽⁶⁰⁾. L'haplotype HLA-DR3 est associé à une mort précoce(⁶⁰⁾.

3.3.2 Néoplasies chez les enfants HIV+

Dans la littérature, une centaine de cas de néoplasies chez des enfants HIV+ sont décrits, dont une grande majorité sont des lymphomes non-Hodgkiniens. Les sarcomes de Kaposi ne représentent que 2 % des néoplasies chez l'enfant HIV+ contre 15 % chez l'adulte ^{(42, 48)}.

La fréquence des manifestations tumorales est moindre, chez l'enfant HIV+ que chez l'adulte HIV+ ^{(18, 47, 49, 50, 63)}. Moins de 1 % des cas de SIDA se développant durant la première année de vie des enfants HIV+ se manifeste sous forme de NHL⁽⁴⁴⁾. Seul 0.5-2 % des enfants HIV+ présentent une néoplasie comme indicateur de SIDA⁽⁵⁰⁾ et 2.5 % des enfants HIV+ développent un cancer durant leur vie⁽⁴⁹⁾. Cependant, il faut rechercher une infection par le HIV chez tout enfant développant une néoplasie. Ceci en particulier si l'enfant fait partie d'un groupe à risque⁽⁵⁹⁾. L'incidence des néoplasies est vraisemblablement sous-estimée, seule la condition initiale définissant le SIDA étant rapportée. De plus, les leïomyosarcomes²⁵ et différentes tumeurs (maladie de Hodgkin, leucémie à cellules B) ne font pas partie des conditions définissant un SIDA^{(18, 49)}.

Les néoplasies sont plus souvent rencontrées chez les enfants survivant moins de 5 ans après une infection périnatale (8 %) que chez ceux qui survivent plus longtemps (2 %) ⁽¹⁸⁾. L'incidence des cancers chez les enfants HIV+, est plus élevée chez les garçon que chez les filles et plus élevé chez les noirs que les blancs⁽⁴⁹⁾.

L'âge moyen lors du diagnostic des néoplasies est variable selon les études (28 mois à 51 mois avec des extrêmes de 5-72 mois) ⁽⁴⁸⁾. L'âge moyen de découverte d'un NHL est situé entre 5 ans et demi et 8 ans 4/12 (1.1 à 19.4 ans). La latence entre la séroconversion et l'apparition de tumeur est de 4 3/12 ans chez les enfants infectés verticalement.

Chez les enfants infectés par des produits sanguins (hémophiles entre autres), l'âge moyen de survenue d'une néoplasie est plus élevé (27 4/12 ans) ⁽¹⁸⁾, la latence entre la séroconversion HIV et le diagnostic de NHL étant dans ce cas de 22-57 mois^{(18, 64)}. Tous les patients ont un nombre de CD4 inférieur à 100/mm3 et la majorité sont EBV+.

L'apparition de NHL ne semble pas être lié à un état d'immunodéficience sévère contrairement à ce qui se passe chez l'adulte. En effet, un tiers des enfants infectés par le HIV ont développé un NHL alors que leurs fonctions immunitaires étaient encore satisfaisantes⁽⁴⁸⁾.

Les néoplasies sont moins courantes chez les enfants traités par zidovudine (AZT) que chez les adultes mis au bénéfice d'un même traitement (40 %)⁽¹⁸⁾.

Dans notre cas le NHL survient tardivement comparativement au cas répertoriés (âge moyen 35 mois, extrême 6-62 mois). F.P à 11 ans lorsque le diagnostic de NHL est posé et il est infecté par le HIV depuis sa naissance.

Les caractéristiques de la grande majorité des lymphomes décrient dans la littérature se retrouvent dans notre cas. Il s'agit des points suivants :

Un haut grade de malignité de cellularité de type B.
Les lymphomes diffus à grandes cellules (centroblastiques et immunoblastiques) atteignent préférentiellement le tube digestif, la cavité buccale et le cerveau et restent longtemps localisés. Chez F.P., on trouve une atteinte du système digestif sans extension au niveau du SNC.
Comme la moitié des cas retrouvé dans la littérature, nous n'avons pas retrouvé la présence d'une infection par l'EBV chez F.P.
Dans la majorité des cas de la littérature ainsi que chez F.P., le NHL est la première manifestation d'un SIDA et le compte lymphocytaire est relativement élevé (1170/mm3 dont 26 % (305/mm3) de CD4 dans notre cas) au moment du diagnostic de NHL.

Les tumeurs retrouvées chez l'enfant HIV+ sont les suivantes :

3.3.2.1 NHL

Ils représentent une partie du spectre des troubles prolifératifs des cellules B chez les patients HIV+ qui vont de l'hypergammaglobulinémie au lymphome en passant par la LIP (pneumopathie interstitielle lymphocytique)⁽¹⁶⁾.

Les caractéristiques des NHL chez l'enfant diffèrent de celles retrouvées chez l'adulte ⁽⁰¹⁾. Les NHL représentent environ 10 % de toutes les néoplasies chez l'enfant aux USA. Ils sont le cancer pédiatrique le plus fréquent au Proche-Orient, au Nigeria et en Uganda⁽⁰¹⁾.

Les NHL se rencontrent le plus souvent chez les patients infectés verticalement ou après transfusions sanguines. Ils sont révélateurs d'un SIDA chez 1.1 % des enfants infectés périnatalement et chez 3.9 % des hémophile HIV+⁽⁴⁷⁾.

L'âge moyen de survenue d'un NHL n'a pas changé de façon significative avec l'épidémie du SIDA mais varie de 35 mois à 8 ans et demi selon les études^{(18, 48)}, le plus grand nombre de NHL étant diagnostiqué chez les enfants de moins de 4 ans.

Le ratio homme/femme est de 2.36/1 (5/1 avant HIV). Il y a une association significative entre les NHL et les groupes ethniques (les noirs sont atteints 2x plus souvent que les blancs) mais pas avec les facteurs de risques maternels (tel que IVDU...). Avec l'épidémie du HIV, les NHL sont plus souvent extra-nodaux (59 %) avec comme sites de prédilection le tractus grasto-intestinal et les os (rarement primaire mais plus souvent (25 % des cas) secondaire que chez l'adulte), et sont volontiers de localisations multiples. Les NHL sont plus agressifs qu'avant l'épidémie du SIDA^{(16, 47, 50, 51)}.

Le risque relatif des NHL, tumeur la plus fréquente chez les enfants HIV+, est de 360-2288 en comparaison aux enfants HIV- ^{(42, 48, 50)}. Parmi les NHL, ce sont les lymphomes de Burkitt puis les lymphomes diffus à larges cellules B et les lymphomes primaires du SNC^{(16, 18, 42, 48, 49)} qui prédominent. On retrouve également des KS, des retinoblastomes dont l'incidence est augmentée de façon significative depuis le début de l'épidémie du SIDA^{(49, 50)}.

Les NHL du SNC sont beaucoup plus fréquents chez les enfants HIV+ que chez les enfants HIV- (risque relatif de 7143) et représentent près de 25 % des AIDS-NHL chez les enfants⁽⁴⁹⁾. L'invasion du SNC est plus fréquente chez l'enfant que chez l'adulte (68 % vs 40 %)^{(47, 64)}. Chez l'enfant immunocompétent, les NHL du SNC sont rares contrairement aux NHL thoraciques⁽¹⁶⁾ et apparaissent après une longue période de profonde immunosuppression⁽⁴⁹⁾.

Les NHL sont une manifestation tardive d'un SIDA^{(01, 36)}associée à un mauvais pronostic.

La survie pour les 2/3 des patients - tous avec d'autres symptômes de SIDA associés - est inférieure à 6 mois contre 1/3 survivant plus de 6 mois, sans autres symptômes de SIDA associés.

Tableau XIV

3.3.2.2 Le lymphome de Burkitt

Il est endémique en Afrique. L'âge moyen de survenue est de 6.56 ans et le ratio homme/femme de 1.55. Il touche surtout les joues. L'incidence a diminué depuis le début de l'épidémie du SIDA sans que l'on trouve d'explication⁽⁵⁰⁾.

3.3.2.3 La maladie de Hodgkin

L'âge moyen de survenue est de 8.07 ans, le ratio homme/femme de 8.25/1. Il est plus souvent nodal qu'extra-nodal (peau, os) et à cellularité mixte ou à déplétion lymphocytaire. Les symptômes B sont fréquents, la maladie est plus agressive et diagnostiquée à un stade plus avancé chez les HIV+ que chez les enfants HIV-⁽⁵⁰⁾.

3.3.2.4 Le sarcome de Kaposi

On a noté une forte augmentation d'incidence depuis le début de l'épidémie du SIDA. L'âge moyen de survenue d'un KS est de 5.62 ans, le ratio homme/femme est de 1.76^{(49, 50)}. Le ratio blanc/noir est supérieur à 1⁽⁴⁹⁾. Le pic d'incidence chez l'enfant est situé entre un et deux ans⁽⁵⁰⁾. Le HHV-8 est transmis soit par la mère (elle même infectée par un homme bisexuel), soit par des produits sanguins⁽⁴⁹⁾.

3.3.2.5 Le rétinoblastome

Sa relation avec le HIV reste inconnue. L'âge moyen de survenue est de 3.35 ans avec une légère prédominance masculine (ratio homme/femme 1.3). L'extension est initialement locale mais les métastases sont fréquentes lors du diagnostic⁽⁵⁰⁾.

3.3.2.6 Les sarcomes

Ewing, ostéosarcomes, rhabdomyosarcomes (à localisation atypique telle que vaginale), léïomyosarcomes. L'âge moyen de survenue est de 5.42 ans et le ratio homme/femme de 0.625⁽⁵⁰⁾.

3.3.2.7 Les léïomyomes et leïomyosarcomes

Ils sont fréquents chez l'enfant HIV+ mais ils ne sont pas considérés comme pathologie associée au HIV⁽⁴⁹⁾. Ils se développent tardivement dans l'évolution d'un SIDA, ce qui suggère un rôle d'une immunodéficience profonde et prolongée⁽⁴⁹⁾. Les localisations préférentielles sont les poumons, la rate et le tractus gastro-intestinal, très souvent associées à l'EBV. Le traitement consiste en chirurgie (excision totale si possible), chimiothérapie et éventuellement radiothérapie. Les récurrences sont fréquentes⁽¹⁸⁾.

3.3.2.8 Les MALT (Mucosae-associated lymphoid tissue)

Il s'agit de lésions, bénignes ou malignes, réactives et prolifératives des follicules lymphoïdes de la muqueuse du tractus gastro-intestinal ou du système respiratoire, avec de nombreuses cellules centrocytes-like. Chez les enfants HIV+, les poumons, les glandes salivaires, les amygdales sont souvent touchés. Les lésions restent souvent localisées. Lorsqu'il y a dissémination, elle a lieu vers les ganglions locaux et autres sites MALT⁽¹⁸⁾.

3.3.2.9 Lésions génitales associées au HPV

Elles sont très rares chez l'enfant mais pourraient devenir plus fréquentes (le nombres de cas de SIDA chez les adolescents et d'abus sexuels d'enfants augmentant).

3.3.2.10 Lors de néoplasies du tractus GI

(KS, lymphome, leïomyo(sarco)mes, MALT), le diagnostic différentiel comprend les infections opportunistes dont les candidoses, les infections à Herpes simplex virus (HSV), CMV, Mycobactérie avium, bacille de Koch, Campylobacter, Giardia, Cryptosporidium, Shigelle, Salmonelle, Clostridium difficile, Isospora belli, Strongyloïdiasis⁽⁶²⁾. Ces infections sont plus sévères, rechutent plus souvent et sont plus difficiles à traiter chez les HIV+ que chez les patients HIV-.

Chez les sujets HIV+, le nombre diminué de CD4 et des autres cellules T ainsi que la diminution des IgA diminue la fonction immunitaire de la muqueuse digestive. La diminution de la sécrétion gastrique et du péristaltisme favorisent la colonisation bactérienne et ainsi les infections opportunistes⁽⁶²⁾.

Le traitement doit être adapté selon l'antibiogramme et peut comprendre la nystatine, le kétokonazole, l'ethylterizine, l'acyclovir, le TMP-SMX, le ganciclovir...⁽⁶²⁾

3.3.2.11 Les autres manifestations onco-hématologiques rencontrées chez les enfants HIV+

Ce sont les leucémies lymphoïdes, les myélomes multiples, les plasmocytomes, les LMA.

La survenue d'un lymphome non hodgkinien primitif du foie est exceptionnelle au cours d'une infection par HIV. En revanche, l'envahissement secondaire du foie est fréquent (15 à 27 % selon le type histologique)

Tableau XV

3.4 Présentation Clinique ⁽⁰⁶⁾

Les manifestations cliniques sont très variables et dépendent de la localisation et du type histologique du NHL.

Les NHL sont souvent (46-66 %) ^{(08, 12)} la première manifestations d'un SIDA. Ils sont diagnostiqués chez des patients séropositifs asymptomatiques ou avec un diagnostic d'ARC ou de PGL⁽¹⁷⁾ mais sans diagnostic de SIDA.

Dans de nombreux cas, le diagnostic de NHL ne se fait qu'à l'autopsie⁽³⁴⁾.

Les symptômes locaux sont plus fréquents chez l'enfant que chez l'adulte où les symptômes B prédominent⁽¹⁶⁾.

3.4.1 Les lymphomes de Burkitt, Burkitt-like et les lymphomes à cellules B de haut-grade

Ils se manifestent préférentiellement sous forme de syndrome de lyse tumorale et de néphropathie à l'acide urique. La clinique ne diffère sensiblement pas entre ces différents sous-groupes. Le sous-type Burkitt se présente souvent sous forme d'adénopathie avec invasion de la moelle osseuse, de la plèvre, du SNC et occasionnellement une invasion leucémique, de localisation le plus souvent extra-nodale et lésant le tissu voisin par compression plutôt qu'en l'envahissant.

La localisation primaire semble être différente selon la géographie :

Chez les enfants africains, les NHL touchent principalement les joues et les os et sont EBV+ dans 95 % des cas^{(01, 21)}.

Chez les enfants américains et des pays occidentaux, la localisation est surtout abdominale avec infiltration intestinale (iléon distal, caecum et mésentère), rénale, ovarienne et d'autres organes. La présentation clinique peut être une invagination, une obstruction intestinale ou uro-génitale, EBV+ dans 25 % des cas^{(01, 21)}.

3.4.2 Les lymphomes à cellules précurseurs B

Ils se présentent dans 80 % des cas sous forme de LLA, souvent associé à des manifestations leucémiques. Dans 20 % des cas, ils se manifestent comme lymphomes lymphoblastiques (dont 50 % sous forme de masse médiastinale, d'atteinte du SNC ou des os). L'incidence de rechute gonadique et du SNC est élevée. C'est une forme de NHL agressive de haut grade de malignité mais souvent curable chez les personnes HIV- ⁽²¹⁾.

3.4.3 Les lymphomes à grandes cellules B

Ils sont tous des processus diffus qui peuvent se présenter de façon variable : adénopathie, masse médiastinale ou extra-nodale (>40 %), unique ou multiple⁽²¹⁾. Ils ont une croissance rapide et sont agressifs mais potentiellement curables avec une chimiothérapie agressive.

3.4.4 NHL systémique

Les signes d'appel sont soit un syndrome tumoral ganglionnaire ou extra ganglionnaire, soit des signes généraux (symptômes B : sudations nocturnes, perte pondérale) présents dans 2/3 à 90 % des cas lors du diagnostic de NHL systémique^{(07, 08, 16, 17, 20, 27, 41, 55)} ou encore une association des deux.

Dans 2/3 des cas, les lymphomes sont intra-abdominaux. Parmi ceux-ci 50 % touchent le tractus gastro-intestinal puis, dans l'ordre de fréquence décroissante le foie, les glandes surrénales, le système uro-génital bas, la rate, le péritoine, l'omentum, le pancréas.

Sans vouloir être exhaustif, les signes suivants peuvent se rencontrer :

Distensions et douleurs abdominales, obstruction, perforation, hémorragie digestive basse lors d'atteinte gastro-intestinale. Odynodysphagie, hémorragie digestive haute et douleurs rétro-sternales lors d'atteinte oesophagienne. Ictère, douleurs abdominales lors d'atteinte hépatique ou vésicale. Hyperamylasémie asymptomatique lors d'invasion pancréatique. Un état fébrile, une hépatomégalie douloureuse, une baisse d'appétit avec perte pondérale, une asthénie et des douleurs de l'hypochondre droit sans adénopathie ni splénomégalie se rencontrent lors d'atteinte hépatique. Cette dernière est beaucoup plus souvent secondaire que primaire^{(65, 66)}.

Lors de lymphomes pulmonaires, on peut rencontrer une toux, une dyspnée, un wheezing, une hémoptysies, des pneumonies récurrentes⁽³⁷⁾.

Des douleurs osseuses et des fractures pathologiques - en particulier du crâne, du pelvis et de la colonne - peuvent révéler un lymphome osseux ou une invasion de la moelle osseuse⁽¹⁸⁾.

Durant la période précédant le diagnostic de NHL, F.P présente une asthénie croissante, une dyspnée d'effort, des troubles du transit intestinal (nausées, vomissements) et une augmentation de son hépatosplénomégalie.

3.4.5 NHL du système nerveux central (SNC)

Les signes et symptômes cliniques d'une invasion (I^aire ou II^aire) du SNC peuvent être des céphalées, une paralysie des nerfs crâniens (en particulier le VII), une épilepsie, une hémiplégie/parésie ou des signes focaux, une altération mentale associée ou non à des troubles de la mémoire pouvant mener à la démence, une confusion ou une léthargie inhabituelle, un trouble du comportement ou un retard de développement chez l'enfant^{(18, 20, 37, 57)}. Les symptômes sont plus souvent généraux que focaux par effet de masse et augmentation de la pression intracrânienne⁽²⁷⁾.

Les localisations du SNC représentent 22 % de tous les NHL et sont diagnostiquées plus souvent après le diagnostic de SIDA qu'avant, au contraire des NHL systémiques ⁽⁴⁶⁾. Les NHL du SNC sont également associés à un compte de CD4 plus bas au moment de leur diagnostic que lors des NHL systémique⁽²⁰⁾. Les SNC NHL sont souvent (40 %) diagnostiqués seulement à l'autopsie⁽⁰⁷⁾.

À relever encore la fréquence relativement élevée de lymphome primitivement du SNC qui représente 12.6 % des NHL chez les sujets HIV+ contre moins de 1 % chez les patients séronégatifs⁽²⁹⁾.

Les NHL du SNC se développent comme lésion unique ou multiple dans la substance blanche, les ganglions de la base et le cervelet⁽⁵¹⁾.

Le diagnostic différentiel des NHL du SNC comprend une étiologie infectieuse, l'hémorragie intracrânienne^{(03,18, 20, 34)} et la leucoencéphalopathie multifocale progressive⁽⁰⁷⁾.

Chez l'enfant, la toxoplasmose cérébrale semble un phénomène rare. La clinique, l'imagerie et l'histologie sont de faible spécificité.

3.4.6 NHL dans la population générale

La majorité des NHL sont nodaux^{(03, 37)} et se présentent sous forme d'adénopathie isolée. Lorsqu'ils sont extra-nodaux, il s'agit principalement de lymphomes à cellules B de zone marginale (24 %)⁽⁰⁵⁾. Les lymphomes diffus à larges cellules B ne se présentent sous forme extra-nodale que dans 14 % des cas⁽⁰⁵⁾. L'invasion de la moelle osseuse est la plus fréquente avec les lymphomes à cellules marginales (58 %) et plus rarement avec les lymphomes diffus à larges cellules B (12 %) ⁽⁰⁵⁾. Les symptômes systémiques sont présents dans 39 % des lymphomes diffus à larges cellules et dans 75 % des lymphomes anaplasiques à larges cellules ⁽⁰⁵⁾. L'hépato- et la splénomégalies se retrouvent de façon similaire dans ces 2 différents types histologiques (respectivement 10,3 % contre 17,4 %)⁽⁰⁵⁾.

3.4.7 NHL dans des conditions d'immunodéficience

Dans les conditions d'immunodéficience, comme c'est le cas avec le HIV, les NHL ont certaines caractéristiques en commun, qui sont :

Un grade histologique de malignité intermédiaire ou élevée.

Un caractère agressif avec extension (haut taux de mitose, augmentation des débris cellulaire et tendance à la nécrose)⁽¹¹⁾ et dissémination précoce. Le diagnostic est alors posé à un stade avancé (III-IV)^{(03, 08, 18, 33)}.

Une localisation préférentiellement extra-nodale (60-97 %), en particulier le tractus gastro-intestinal²⁶ (37 %) et le foie²⁷, le SNC (17-25 %) ⁽³³⁾ et la moelle osseuse ²⁸, ainsi que d'autres sites anatomiques inhabituels comme le poumon et le rein⁽⁶⁵⁾, parfois multiples. Qu'ils soient systémiques ou du SNC, les lymphomes chez les patients HIV+ sont un phénomène cellulaire de type B contrairement à ce qui se passe chez les sujets HIV-^{(01, 03, 07, 08, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20, 22, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 42, 48, 54, 55, 56, 57, 59, 65)}. Chez les sujets HIV+, des cas de NHL à cellules T ont été rapportés. Il s'agit surtout de NHL cutané puis ganglionnaire ou extraganglionnaire⁽¹⁹⁾. Le caractère monoclonal n'est pas constant. Certains lymphomes montrent l'évidence d'une infection à EBV mais ce n'est pas une majorité^{(01, 03, 25, 26, 30, 31, 33, 34, 35, 51)}.

Ces caractéristiques sont communes aux différents types d'immunodéficience.

Voir tableau XIV & XVI

3.5 Le diagnostic différentiel

Il est trop large pour être discuté ici en détail. Citons simplement les principaux.

Diverses néoplasies dont les plus fréquentes sont les lymphomes et le sarcome de Kaposi, une toxicité médicamenteuse (ulcère, hépatotoxicité), une infection opportuniste (PCP, CMV, tuberculose, Mycobacterium Avium Intracellulaire (MAI), Mycobacterium Avium Complex (MAC), une pneumonie interstitielle lymphocytique ou une hyperplasie lymphoïde pulmonaire⁽¹⁸⁾, une hypertension pulmonaire primaire ou secondaire (à une infection à PCP par exemple), une ostéomyélite^{(16, 37)}.

3.6 Laboratoire

Les atteintes hématologiques sont fréquentes et multiples chez les HIV+. Ceci est dû à de multiples facteurs intertriqués dont les anomalies de production de cytokines, une hématopoïèse inefficace et une myelosuppression médicamenteuse⁽³⁴⁾.

Une anémie est présente dans plus de 2/3 des cas lors de diagnostique de SIDA et 90 % des cas lors du diagnostique de lymphomes lié au SIDA⁽³⁷⁾. Son étiologie est multifactorielle. Elle peut être infectieuse (suppression de l'érythropoïèse par le HIV, médicamenteuse (Zidovudine, les inhibiteurs des protéases et de la reverse transcriptase, les agents anti-tumoraux, le gancliclovir), secondaire à un état de malnutrition ou à une invasion néoplasique de la moelle osseuse, inflammatoire ou encore iatrogène (prise de sang itérative).

Face à une anémie, il faut évaluer sa sévérité, son type et sa cause éventuelle avant d'instaurer un traitement⁽³⁴⁾.

L'investigation de l'anémie comprend une formule sanguine complète avec réticulocytes, un bilan ferrique, un dosage de la vitamine B12 et des folates et une ponction biopsie de moelle.

Le traitement de l'anémie chez le sujet HIV+ repose si possible sur l'élimination de la cause ou alors par des transfusions ou des injections d'érythropoïétine exogène qui permet de régler la production, la différentiation et la maturation des cellules hématopoïétique. En effet, malgré l'anémie, l'EPO endogène baisse chez les HIV+.

Une leucopénie peut résulter d'une neutropénie ou d'une lymphopénie. C'est une manifestation tardive mais fréquente (75 % des cas) d'une infection par le HIV+⁽³⁷⁾.

De plus, la fonction des neutrophiles est anormale (modification du chémotactisme et anomalie de la réponse de granulation, de la migration, de la capacité bactéricide, de la production des superoxydes). La durée et l'importance de la neutropénie est en relation avec les hospitalisations par infections bactériennes.

L'étiologie est variée : toxicité médicamenteuse, AC antigranulocyte (souvent associé mais pas de causalité).

Le traitement consiste en l'administration de GM-CSF ou mieux de G-CSF car le GM-CSF stimule la multiplication virale⁽³⁴⁾.

La production de CSF est parfois augmentée dans la phase précoce de l'infection par le HIV (stimulation par des cytokines de l'inflammation) mais par la suite la production baisse⁽³⁴⁾.

Une thrombopénie ⁽³⁴⁾ est présente chez 30 % des HIV+. L'étiologie est peu claire et le traitement comprend les corticoïdes et l'injection intraveineuse d'immunoglobulines.

Des troubles de la crase (avec allongement du PTT et plus rarement anomalie du TP et de l'agrégation plaquettaire) sont fréquemment retrouvés. Des AC anti-phospholipides sont présents chez de nombreux patients HIV+.

Une hypoalbuminémie est objectivée dans 52 % des cas, une augmentation de la beta2microglobuline dans 45 % des cas et une élévation des LDH sériques dans 43 % des cas ⁽⁰⁸⁾.

Lors de lymphomes hépatique primaire, on objective une perturbation des tests hépatiques (cholestase et/ou cytolyse). L'alpha-foeto-protéïne et l'antigène carcinoembryogenique ne sont pas forcément positifs. L'EBV peut être positif ⁽⁶⁵⁾.

Le CT-scan montre des lésions uniques ou multiples sans adénopathie (ni rétro- ni intra-péritonéale), sans invasion d'autre organe ni de splénomégalie^{(65, 66)}.

Voir tableau XI & XVII

3.7 Diagnostic des NHL

Le diagnostic peut être difficile compte tenu de la clinique très variable. Le diagnostic différentiel comprend, entre autres, les infections opportunistes.

Il faut d'abord procéder à une anamnèse et un examen clinique complet⁽³⁶⁾.

Le CT-scan thoraco-abdomino-pelvien et cérébral et l'IRM ont leur place dans le dépistage. De multiples lésions de petites tailles du SNC sont en faveurs d'une toxoplasmose cérébrale, une lésion unique de grande taille, pour un NHL^{(37, 57)}.

La PCR pour l'EBV dans le LCR est spécifique à 100 % et sensible à 80 % pour les lymphomes du SNC ^{(20, 34, 35, 57)}.

Le SPECT (single photon emission computed tomography) et le PET (positron emission tomography)^{(18, 19, 20, 34, 35, 57)} peuvent aider au diagnostic différentiel d'un NHL du SNC.

Le diagnostic de NHL nécessite un prélèvement adéquat par biopsie (excisionnelle, inscisionnelle) ou si l'état du patient ne le permet pas, par biopsie d'aspiration ou par ponction de fluide lors d'épanchement pleural par exemple) qu'il ne faut pas hésiter à faire ^{(18, 19, 20, 41, 55)}. Ce prélèvement permet l'étude histologique, des réarrangements de gènes, l'analyse par cytométrie de flux de l'immunophénotype, l'analyse cytogénétique et cytochimique...⁽⁰¹⁾

Lors d'une " masse " du SNC, l'efficacité du traitement dépend de la précocité du diagnostic. Il ne faut donc pas attendre l'absence de réponse au traitement anti-toxoplasmose pour effectuer une biopsie mais faire un tel geste dès réception des résultat sérologique pour la toxoplasmose si ceux-ci sont négatifs ^{(20, 34)}.

La prépondérance des stades avancés (III-IV) motive la réalisation d'un bilan d'extension large comprenant les examens suivants^{(01, 20, 36, 39, 41, 51, 55)}: FSC, test hépatique et fonction rénale, radiographie du thorax, ponction biopsie de moelle, ponction lombaire,

Une laparoscopie/tomie exploratrice peut être indiquée pour réaliser une biopsie, lever une obstruction intestinal ou exciser autant que possible une masse tumorale⁽⁰¹⁾.

Ce bilan doit être effectué rapidement compte tenu des caractères particulièrement agressifs, de haut grade avec progression rapide des NHL chez l'enfant⁽⁰¹⁾. La rapidité et de la précision du diagnostic dépend la prise en charge (type de chimiothérapie) et le destin du patient⁽²⁴⁾.

D'autres examens spécifiques peuvent être indiqué selon les symptômes ⁽⁵⁵⁾.

Une scintigraphie au Gallium permet l'identification précoce d'éventuelles métastases chez les patients HIV+. La scintigraphie au Gallium devrait être inclue dans l'évaluation d'une maladie apparemment localisée au bilan initial (CT, scintigraphie osseuse, PL, PBM). Ceci est particulièrement important si l'on désir réduire les doses ou la durée du traitement afin de diminuer la toxicité, chez des patients chez qui l'on suspect une maladie localisée^{(20, 67)}.

3.8 Facteurs pronostics et évolution ⁽⁰⁶⁾

Voir tableau XVIII

Les facteurs de mauvais pronostics sont répertoriés en facteurs pronostics liés aux NHL et facteurs pronostics liés au SIDA^{(28, 33, 51, 54)}.

3.8.1 L'index international est défini par les 5 facteurs pronostics suivant lié aux NHL.

3.8.1.1 L'âge

Une personne de plus de 35-40 ans²⁹ a un plus mauvais pronostic qu'une personne plus jeune ^{(10, 12, 17, 19, 20, 24, 31, 46, 55, 68)} à l'exception des jeunes enfants chez qui le pronostic est également mauvais ⁽⁴⁸⁾. Il semble que ce soit la réponse aux chimiothérapies qui est moins bonne plutôt qu'un type histologique préférentiel défavorable⁽¹²⁾. L'âge n'aurait pas d'influence sur le taux de rémission complète⁽¹⁷⁾, ni sur la survie pour certain auteurs^{(23, 45)}.

La vitesse de progression vers une néoplasie définissant un SIDA est liée à l'âge du patient, ce qui n'est pas le cas pour les infections opportunistes⁽¹²⁾.

3.8.1.2 Le Score de Karnovsky (KPS)

³⁰ (voir tableau XIX): C'est un facteur décrivant la qualité de vie. Inférieur à 70 %, il est synonyme de mauvais pronostic. Le KPS est plus bas lors de lymphomes immunoblastique B que lors d'autres sous-types histologiques^{(17, 18, 20, 22, 23, 24, 27,28, 34, 55, 57)}.

La qualité de vie est un concept plus large que le score de Karnovsky. En effet, la qualité de vie prend en compte, non seulement la fonction physique mais également la dimension sociale, émotionnelle et cognitive ainsi que le niveau de détresse, de douleur et de fatigue⁽⁶⁹⁾.

3.8.1.3 Le staging d'Ann Arbour

Le pronostic est meilleur pour les stades I-II que pour les stades plus avancés (III-IV)^{(01, 12, 19, 20, 24, 27, 45, 55, 57)}. Selon certaines études, ce n'est pas un facteur pronostique significatif^{(12, 23, 28)} et il n'a pas d'influence sur le taux de rémission complète⁽¹⁷⁾. Une tumeur dont le diamètre est supérieur à 10cm est associée à un mauvais pronostic⁽²³⁾.

3.8.1.4 LDH sérique

Une élévation des taux de LDH est un facteur défavorable⁽²³⁾ dont l'importance est prédominante chez les patients HIV+^{(08, 10, 12, 18, 22, 24, 27, 57)}. Le taux de LDH sérique n'est, en revanche, pas un facteur de risque chez les patients HIV-⁽²³⁾.

Le taux est plus élevé lors de lymphomes immunoblastiques B ou anaplastiques à larges cellules B que lors de lymphomes centroblastiques⁽²⁴⁾ . Pour d'autres auteurs^{(28, 31)}, le taux de LDH n'est pas un facteur prédictif significatif de survie.

3.8.1.5 Les sites extra-ganglionnaires

L'existence de localisations extra ganglionnaires (quelle qu'elles soient, mais en particulier la moelle osseuse, le SNC et le tractus gastro-intestinal) est un mauvais signe associé à une courte survie ^{(10, 12, 23, 24, 27, 28, 34, 36, 55, 57)} même si le taux de rémission complète n'est pas différent entre les patients présentant une invasion de la MO et ceux indemnes d'une telle invasion⁽³⁶⁾. Un envahissement de la moelle osseuse est associé à une survie de courte durée ^{(17, 20, 23, 27, 28, 34, 36, 55, 57)}. Ce point ne fait pas l'unanimité^{(12, 24)}.

Une localisation primaire dans le SNC à un très mauvais pronostic^{(17, 20, 35, 46, 68)}avec une survie moyenne inférieure à 3 mois. Ce mauvais pronostic peut être soit la conséquence d'une immunosuppression plus sévère que lors d'un NHL systémique, soit dû à d'un diagnostique tardif^{(17, 35, 55)}.

Chez l'enfant, le pronostic est corrélé au volume de la masse au moment du diagnostic.

Le pronostic semble également lié à d'autres facteurs liés au lymphome, tels que l'activité proliférative³¹, l'apoptose, la résistance aux chimiothérapies, le production de cytokines, la présence du gène c-myc ou de récepteurs spécifiques^{(04, 10, 28)}.

Le pronostic pourrait être d'avantage lié à l'immunophénotype (B, T ou null), qu'à l'histologie⁽¹⁰⁾, le pronostic (durée de survie) étant meilleur pour les types cellulaires B. Ce dernier survient chez des enfants plus âgés⁽¹⁰⁾.

3.8.1.6 Histologie & pronostic

L'importance du type histologique des NHL est débattue⁽¹⁰⁾. Pour certains auteurs, il n'aurait aucune influence significative sur le pronostic^{(01, 12, 17, 23, 28, 45, 68)}

Pour d'autre, il a une influence sur le pronostic qui pourrait être secondaire à des caractéristiques biologiques ou génétiques spécifiques au NHL^{(02, 03, 07)}.

Chez les enfants HIV-, il n'y a pas de différence de survie sans maladie à 5 mois (70 %) ni de taux de complète rémission (90 %) entre les différents sous types histologiques⁽⁰¹⁾.

Le taux de rémission complète chez les HIV+ avec un lymphome diffus à grandes cellules est similaire au taux de rémission complète chez les patients HIV-, cependant la mortalité secondaire à des causes non néoplasiques sont beaucoup plus élevée chez les HIV+⁽²³⁾. La survie moyenne est supérieure à 8 ans et demi, dont plus de 3 ans sans récidive⁽⁰⁵⁾. Lors de lymphome à cellules manteau, la survie moyenne n'est que de 3,4 ans⁽⁰⁵⁾.

Lors de lymphomes de types Burkitt (90 % de type B cell), Burkitt like, immunoblastique et anaplastique à grandes cellules, le taux de rémission complète est faible et la mortalité élevée avec une courte survie^{(19, 31)}. Cependant il existe des cas de survie prolongée⁽⁵¹⁾.

Lors de lymphomes anaplastiques à grandes cellules CD30+, l'immunosuppression est plus sévère et les localisations pulmonaires, médullaires et gastro-intestinales plus fréquentes que chez les patients HIV+ avec un NHL systémique⁽²⁵⁾. Dans 100 % des lymphomes anaplasiques à grandes cellules CD30+, la mort est due à la progression du lymphome, parfois associée à une infection opportuniste avec un " overall survival " de 84 mois. La présentation clinique et l'évolution des ALCL CD30+ est similaire au NHL systémique de haut grade de malignité associé au HIV⁽²⁵⁾.

Dans le cas des NHL systémique, la mort est liée à la progression du lymphome dans 60 % des cas, le " overall survival " étant de 188 mois.

Chez les patients HIV- développant un lymphome de type Burkitt, 50 % obtiennent une rémission complète. Les rechutes sont si rares qu'un patient en rémission complète peut être considéré comme guéri⁽⁶⁸⁾. Le pronostic est peut-être meilleur pour les formes Burkitt chez les enfants, les formes non-Burkitt se développant chez des patients plus âgés⁽⁰¹⁾. Le taux de rémission complète est plus élevé et la survie prolongée lors de lymphomes centroblastique à larges cellules (LCL)⁽³¹⁾. Les lymphomes anaplastique à grandes cellules peuvent avoir une évolution type rechute-rémission-rechute⁽¹⁰⁾.

Lors de NHL du SNC, le pronostic est très mauvais et lié à une infection HIV avancée et l'absence de traitement spécifique^{(27, 46, 57)}.

Les Body Cavity-Based Lymphoma touchent des patients dont l'immunité est modérément affaiblie mais les cas de survie prolongée sont rares⁽⁵⁷⁾.

3.8.1.7 Clonalité & pronostic

Les tumeurs monoclonales semblent liées à un taux de CD4 plus bas³² et un plus mauvais pronostic avec moins bonne réponse à la chimiothérapie que les tumeurs polyclonales dont la survie est meilleure ^{(28, 15, 55)}. En revanche, il n'y a pas de différence de KPS, de taux de LDH entre les lymphomes mono- et polyclonaux⁽²⁸⁾.

3.8.1.8 EBV & pronostic

Le pronostic est intimement lié à la présence de l'EBV dont la présence est liée à un risque significativement augmenté de progression d'une lymphadénopathie vers un lymphome^{(28, 30)} et est associé à une évolution rapidement défavorable y-compris lors de NHL systémique⁽²⁸⁾. Les patients avec des tumeurs EBV+ ont la survie la plus courte quel que soit le taux de CD4. L'augmentation de risque de lymphome associé à l'EBV est particulièrement vrai pour les NHL du SNC qui sont EBV+ dans 100 % des cas. Lors de NHL systémiques EBV+, le taux de CD4 est diminué par rapport au NHL EBV négatif. Cependant, la différence de pronostic n'est très marquée que lors de NHL du SNC. Les NHL systémiques associés au EBV pourraient être plus sensibles à la chimiothérapie⁽²⁹⁾.

3.8.1.9 Réponse au traitement & pronostic

Les patients atteignant une rémission complète ont une meilleure survie que ceux ne l'atteignant pas, quel que soit le groupe à risque (bon ou mauvais facteur pronostic) ^{(12, 17, 27, 55)}. Lors de rémission complète chez un patient immunodéficient autre que HIV, elle semble être de longue durée. Ceci est en particulier vrai chez les patients présentant une déficience en immunoglobulines⁽³⁹⁾.

3.8.1.10 La présence de symptômes B

C'est un facteur de mauvais pronostic^{(12, 17, 23, 27, 36, 68)} mais n'influence pas le taux de rémission complète⁽³⁶⁾. Une étude ne retrouve pas de différence de pronostic entre les cas avec ou sans symptôme B⁽⁵⁵⁾.

3.8.2 Facteurs de mauvais pronostic liés au SIDA

3.8.2.1 Diagnostic de SIDA

Un diagnostic de SIDA antérieur à celui du NHL est associé à une survie de courte durée^{(12, 17, 18, 20, 27, 34, 36, 55, 57)} mais est sans effet sur le taux de rémission complète^{(17, 36)}. Cette différence pourrait être un biais lié au taux de CD4, abaissé lors de diagnostic antérieur de SIDA⁽²⁸⁾.

3.8.2.2 Taux de CD4

Un taux de CD4 abaissé (<200 ou 100 / mm3) ou un pourcentage de CD4 < 7 % des lymphocytes totaux est un facteur majeur de mauvais pronostic^{(12, 17, 18, 19, 20, 22, 27, 28, 31, 34, 36, 46, 48, 51, 55, 57, 68)} dont l'importance diminue lorsque le patient survit plus d'un mois après le diagnostic de NHL⁽⁴⁶⁾. Depuis l'apparition des traitements antiviraux, la durée d'une sévère immunosuppression est un facteur de risque prédominant⁽³¹⁾.

3.8.2.3 Performance Status (PS)

Le pronostic est meilleur lors d'un PS <2 que lors de PS situé entre 2 et 4^{(12, 17, 36, 68)}.

3.8.2.4 Le taux de beta2microglobuline

Son taux est en rapport avec l'évolution d'une infection par le HIV.

Voir tableau XX et XXI

Ces facteurs pronostiques sont associés de façon variable à la survie, la période de survie sans maladie, la durée de la rémission complète et la durée de survie sans progression de la maladie. Seul le taux de CD4 influence tous ces paramètres⁽²²⁾.

3.8.3 Autres facteurs de risques débattus

3.8.3.1 Le groupe à risque

Les drogués ont une évolution plus défavorable^{(19, 20, 22, 55, 57)}.

3.8.3.2 L'origine du patient

Après un diagnostic de NHL lié au SIDA, la survie est plus courte chez les européens du sud que les Européens du nord⁽⁴⁶⁾.

3.8.3.3 Le sexe

n'a pas d'influence sur le pronostic^{(12, 23, 45)}.

3.8.3.4 Le mode de transmission ou la vitesse de sédimentation (VS)

Le rôle de critères tels que la transmission verticale ou la vitesse de sédimentation (VS supérieur ou inférieur à 60)⁽⁰⁸⁾ ne sont pas certains.

Dans le cas de F.P, on note les facteurs pronostiques suivants :

Karnovsky 80

Diagnostic antérieur de SIDA Non

Envahissement médullaire Non

Localisation extra-ganglionnaire Oui

Taux de CD4 305

Taux de LDH Augmenté (254)

Type histologique Lymphome à larges cellules

F.P. présente ainsi 3 facteurs de mauvais pronostic.

3.9 Traitement⁽⁰⁶⁾

D'une façon générale, le traitement du cancer repose sur 4 différents composants :

La prévention, la détection précoce, le traitement efficace et les soins de support⁽⁷⁰⁾.

Le traitement doit prendre en compte des considérations médicales (antécédent de complications liées au SIDA, nombre de CD4, charge virale, PS, présence de symptômes B), sociales et éthiques^{(20, 47)}.

Il doit être instauré le plus précocement possible et doit être adapté au type histologique des NHL ainsi qu'à la condition générale et au status immun du patient afin d'obtenir le meilleur pronostic possible^{(20, 24, 27, 39)}. Le traitement est difficile de part l'immunosuppression sous-jacente et la faible réserve médullaire dont dispose les patients HIV+⁽⁰⁸⁾. Les complications les plus fréquentes des chimiothérapies sont l'atteinte médullaire (leuco-neutropénie, thrombopénie) et les infections opportunistes^{(36, 39)}. Les résultats sont moins bons que dans l'ensemble de la population, avec une mortalité précoce par infection opportuniste, des rechutes précoces et une progression de la maladie malgré la chimiothérapie^{(39, 45, 59)}. La tolérance à la chimiothérapie est moindre chez les patients présentant un déficit immunitaire, quel qu'il soit⁽³⁹⁾.

Tout traitement anti-tumoral doit être associés à un traitement anti-viral et à une prophylaxie du PCP (sulfaméthoxazole+triméthoprime per os ou pentamidine inhalé⁽³⁶⁾) et d'autres maladies opportunistes^{(08, 13, 18, 27, 34, 39, 68)}. Le taux d'infections opportunistes est similaire chez les patients avec bon ou mauvais facteurs pronostiques⁽³⁶⁾.

3.9.1 Chimiothérapie

Le traitement optimal pour les NHL liés au SIDA n'est pas défini et sujet à controverse, aucun protocole de chimiothérapie ne s'étant montré supérieur aux autres^{(08, 12, 17, 24, 51)}

Différents protocoles de chimiothérapie ont été expérimentés. Il en ressort que le choix de la chimiothérapie doit être adapté de cas en cas et doit prendre en considération différents paramètres concernant le patient (taux de CD4, antécédent de SIDA, autres facteurs de risques individuels estimés)⁽¹³⁾et le type de tumeur (grade, stade, histologie) ⁽⁵³⁾. Cependant, les lymphomes B à grandes cellules sont tous traités avec le même type de chimiothérapie.

Chez les enfants HIV+, nombreux sont ceux répondant bien au traitement. Cependant les rechutes sont fréquentes, précoces et associées à un taux de mortalité élevé ⁽⁵⁹⁾.

Une chimiothérapie intensive de courte durée semble être efficace ⁽⁴⁵⁾.

Dans la population HIV+, l'efficacité des chimiothérapies standard est médiocre avec une réponse moins fréquente et moins durable que dans la population HIV-. Le taux de mortalité est supérieur dans la population HIV+^{(13, 19, 27, 30, 31, 33, 35, 56, 68)}. Chez les sujet HIV+, la tolérance aux chimiothérapie est moins bonne que dans la population générale avec une toxicité (myelo- et immuno-suppression compliquée d'infections opportunistes) plus élevée^{(13, 17, 20, 22, 27, 34, 47, 53, 55, 68)}, nécessitant parfois une modification des modalités thérapeutiques avec diminution des doses^{(53, 56)}.

Des chimiothérapies à " mini-doses " ont donné des résultats identiques voir légèrement meilleurs aux chimiothérapies standard en ce qui concerne le taux de rémissions complètes, de rechutes et de survie moyenne avec cependant moins d'épisodes de cytopénies ^{(19, 20, 34, 55, 57)}.

Les essais de chimiothérapies à hautes doses ont donné des résultats similaires à ceux obtenus avec des dosages standard par rapport aux taux de rémission complète et de rechute. En revanche, lors de dosage élevé, le taux d'infections opportunistes mortelles est plus important et la toxicité supérieure à celles des dosages standard^{(19, 20, 31, 55, 57, 68)}. La toxicité de certain médicaments (prédnisone, bléomycine) peut se manifester de différentes manière dont une mucosite, des paresthésies, une asthénie, des épigastralgies avec gastrite et hémorragie digestive, une faiblesse des muscles proximaux, des ulcères-phlyctènes-nodules cutanés, une fibrose pulmonaire, une bactériémie et un sepsis, une aplasie fébrile, une thrombopénie et une anémie.

Lors de la diminution des doses de doxorubicine de plus à 80 % de la dose prévue, la survie est significativement plus courte.

Dans la population générale, il semble que les chimiothérapies à doses élevées associées à des " progenitor cell reserve " puisse être bénéfique lorsqu'elles sont appliquées chez des patients sélectionnés (à bon risque) selon les critères de l'index international et le taux de beta2microglobuline⁽²⁴⁾. Les rechutes ont lieu principalement durant les 31 mois suivant la chimiothérapie.

L'association ifosfamide + etoposide est utilisée avec une certaine efficacité lors de NHL réfractaire ou lors de rechute. Cependant les infections compliquent souvent ce traitement et la durée de rémission est courte⁽⁵⁵⁾. Lors de NHL du SNC, une chimiothérapie intra-carotidienne d'etoposide et de cisplatine est capable d'induire une réponse complète durable chez certains patients⁽³⁵⁾.

Si la condition générale du patient le permet, il peut bénéficier d'une chimiothérapie avec induction et consolidation lourde et prophylaxie méningée sans que cela ne cause de lésions organiques toxiques vitales⁽³⁵⁾.

Une alternative efficace est de commencer la chimiothérapie avec des doses réduites et d'intensifier la chimiothérapie en cours de traitement selon la tolérance du patient au traitement en cours⁽³⁹⁾.

En conclusion, certains guidelines peuvent être pris en considération⁽⁵¹⁾ :

Utiliser une combinaison efficace de chimiothérapie^{(08, 13)}.
Un traitement du SNC, à base de MTX ou d'ARA-C intrathécal doit être systématiquement instauré, soit à titre prophylactique soit à titre curatif^{(13, 18, 34, 36, 55, 68)}.
Il n'y a aucune raison de ne pas tenter une chimiothérapie chez les patients HIV+^{(47, 53)}.

Les patients " bons risques "³³ avec un lymphome de Burkitt bénéficient d'une chimiothérapie intensive type ACVBP³⁴ ou M-BACOD³⁵ comme c'est le cas chez les patients HIV- avec un lymphomes de Burkitt⁽¹⁹⁾ Les " mauvais risques " bénéficient d'un traitement type CHOP³⁶ ^{(19, 20, 27, 51, 56)}.

L'AZT peut augmenter la myelosuppression due à la chimiothérapie^{(08, 36, 55)}.

La zidovudine associée à IL-2 est utile lors de traitement de NHL chez les HIV+. L'IL-2 ayant un effet de restauration de l'immunité et la zidovudine un éventuel effet anti-tumoral⁽²⁷⁾.

Les ddI, ddC, d4T doivent être utilisé avec prudence lors de chimiothérapie utilisant la vincristine à cause du risque de neurotoxicité^{(08, 35, 36, 55)}.

La myelosuppression peut être en partie diminuée par des facteurs de croissance médullaire.

Le GM-CSF diminue la neutropénie, les reports de traitements, le nombre de doses réduites et le nombre de jours d'hospitalisation pour fièvre et neutropénie^{(08, 13, 17, 18, 19, 22, 27, 34, 55, 68)}. Ces résultats ne sont pas unanimement confirmés et aucune amélioration de la survie n'est associée à l'usage du GM-CSF⁽³³⁾.

Le G-CSF a la même efficacité que le GM-CSF sur la neutropénie et les autres complications avec l'avantage de ne pas stimuler la réplication du HIV ^{(17, 34, 35, 36)} sans que cette prolifération virale n'affecte l'évolution clinique⁽⁵⁵⁾.

3.9.2 La chirurgie

La chirurgie est utile pour réaliser une biopsie ou une excision in toto de la tumeur.

3.9.3 La radiothérapie

La radiothérapie de tout le cerveau doit être entreprise lors de NHL du SNC ^{(19, 55, 57)} y compris lors de traitement palliatif de NHL du SNC⁽²⁷⁾. La radiothérapie améliore la qualité de vie et permet d'obtenir une rémission dans environs 50 % des cas mais les infections opportunistes et les rechutes sont très fréquentes. Chez certains patients, l'association radiothérapie et chimiothérapie intrathécale est bénéfique^{(19, 20, 34, 35)}.

3.9.4 Les HAART

Les HAART (highly active antiretroviral therapy) préviennent une diminution trop importante des CD4 et par conséquent protègent contre les infections opportunistes⁽¹⁸⁾. Compte tenu du fait qu'un lien de cause à effet existe entre certains virus et des néoplasies (KS et HHV8, NHL et EBV, cancer anogénital et HPV), les HAART pourraient avoir un effet protecteur contre ces néoplasies⁽⁵¹⁾.

Avec l'apparition des HAART, l'incidence des NHL (exception faite des NHL du SNC) a diminué de façon moins spectaculaire que les autres maladies liées au SIDA, en particulier les infections opportunistes.

Ceci est explicable car :

Les causes de NHL sont multiples et pas seulement virales.
Les NHL se développent chez des patients avec une immunosuppression moindre que lors des autres complications du SIDA (exception faite des NHL du SNC). Une récupération partielle de la fonction immune est insuffisante.
Il n'est pas certain que les HAART diminuent la stimulation des cellules B (facteur de risque pour développer un NHL). Les HAART diminue nettement le taux d'Ag sérique chez les HIV+, ce qui diminue la stimulation antigénique des cellules B. Cependant, chez les HIV+ chez qui la charge virale sérique est indétectable, ils persistent des particules virales HIV dans le tissu lymphoïde à l'origine d'une activation immune.

Les HAART sont efficaces pour prévenir les NHL du SNC chez les personnes HIV+⁽⁴⁰⁾.

Ces nouvelles thérapies ont permis d'améliorer nettement le pronostic^{(15, 34)} :

63 % des cancers traité chez les enfants HIV+ ont une rémission complète (32-56 % pour les NHL)^{(19, 36, 48)} et 21 % ont une rémission partielle (31 % pour les NHL)^{(36, 48)}.

8 % voit leur maladie se stabiliser (9 % pour les NHL)⁽⁴⁸⁾.

4 % n'ont aucune réponse au traitement instauré et décèdent (6 % pour les NHL)⁽⁴⁸⁾.

3.9.5 Greffe de moelle autologue ou allogénique^{(49, 70)}

Les patients de tout âge, ne répondant pas à la chimiothérapie, peuvent bénéficier d'une greffe de moelle.

3.9.6 La thérapie immunologique³⁷

Elle semble être attractive pour les néoplasies associées au HIV^{(13, 55)}. Ceci est lié au fait que les tumeurs associées à un virus présentent potentiellement plus de cibles pour ce genre de thérapie que les néoplasies non liées à un virus^{(03, 35)}.

3.9.7 Les traitements anti-interleukine^{(13, 29)}

Les AC monoclonaux anti IL-6 (BE-8) sont plus ou moins efficaces sur les NHL mais diminuent nettement les symptômes B^{(19, 35, 55)}. L'IL-2 augmente les cellules T ainsi que la réponse des cellules CD8 et NK et diminue la charge virale⁽⁵⁵⁾.

Des AC monoclonaux et des immunotoxine (anti CD22-ricin-A-chain-immunotoxin et anti-B4-blocked-ricin, anti-CD21-monoclonal AC) sont à l'étude⁽⁵⁷⁾.

3.9.8 Autre traitement à l'étude

L'IF alpha⁽⁵⁵⁾, le taxol et le camptothecin⁽¹³⁾. Les chimiothérapies en infusion continue (CDE= cylophosphamide, doxorubicine et etoposide) + ddI + G-CSF semblent prometteuses^{(55, 57)}. Le MGBG (methyl-glyoxal-bis guanylthydrazone = mitloguazone) est efficace lors de NHL réfractaire ou de rechute mais la toxicité est très importante⁽⁵⁵⁾. Le MGBG semble plus efficace en association avec d'autres agents de chimiothérapie qu'en monothérapie ⁽⁵⁷⁾.

La thérapie cellulaire utilisant des cellules T spécifique à l'EBV⁽⁵⁵⁾ est à l'étude.

La chimiothérapie 100 % orale³⁸ à des résultats similaires à la chimiothérapie classique en terme d'efficacité mais à un coût nettement moindre^{(19, 35)}.

Il n'existe pas de traitement prophylactique. Il semble donc nécessaire de développer des stratégies pour prévenir la dysrégulation des cellules B⁽²⁹⁾. L'amélioration de la prise en charge des néoplasies chez les patients HIV+ implique une meilleure prise en charge de la néoplasie et l'amélioration des stratégies antivirales⁽⁵³⁾.

Les patients HIV+ guérissant de leur lymphome ont toujours une maladie potentiellement létale. Par conséquent la qualité de vie post traitement est extrêmement importante chez ces personnes.

F.P. a bénéficié d'une chimiothérapie individualisée se rapprochant du protocole CHOP-M auquel un cytostatique de type podophyllotoxine (etoposide) a été ajouté. Il a par ailleurs été mis au bénéfice d'un traitement de G-CSF, d'une prophylaxie anti-néoplasique du SNC, d'une prophylaxie du PCP (Bactrim® 6 mg/kg 1j/2), d'injection mensuelle d'immunoglobuline et d'un traitement anti-viral (Zidovudine) mais pas d'un HAART.

Aujourd'hui, le protocole de choix serait vraisemblablement une polychimiothérapie de type CHOP ou éventuellement de type ACVBP ou M-BACOD.

D'autre part, un traitement de MTX ou d'ARA-C intrathécal serait instauré. On y associerait une thérapie anti-rétroviral type HAART et un facteur de stimulation cellulaire (GM-CSF).

3.10 Evolution

Le pronostic des NHL chez les HIV+ est en général mauvais car le NHL est de haut grade et de nombreuses infections opportunistes compliquent le traitement ^{(17, 27, 59)}.

Le pronostic dépend du degré d'immunosuppression, des réserves hématopoïétiques (elles-mêmes liées à l'immunosuppression) ainsi que de la précocité du diagnostic et d'une prise en charge efficace et expéditive ^{(01, 35, 39)}.

Le pronostic dépend également de certains facteurs de risques, la survie étant meilleure chez les patients n'ayant aucun facteur de risque que chez ceux avec un ou plus facteur de risque^{(12, 19, 36)}. Parmi ces derniers, plus le nombre de facteurs de mauvais pronostic est élevé, moins bon est le pronostic^{(19, 22)}.

Lorsqu'une excision chirurgicale in toto est possible, le pronostic est meilleur⁽⁰¹⁾.

Il existe cependant une sous-classe de patients (tous âges confondus) qui peuvent évoluer favorablement et rester durant une longue période en rémission lorsqu'ils bénéficient d'une chimiothérapie appropriée^{(07, 08, 12, 17, 18, 19, 22, 27, 30, 35, 59, 68)}.

Le taux de rémission complète est similaire chez les patients à bon et à mauvais facteurs pronostic mais la survie dépend de la présence ou non de ces mêmes facteurs de risque⁽¹²⁾.

Le patient qui à une relativement bonne fonction immunitaire malgré son infection à HIV et développe un NHL, à un pronostic comparable aux patients avec un NHL non immunosupprimé^{(17, 29)}. Une survie prolongée sans évidence de lymphome peut être obtenue chez une minorité de patients HIV+ à " bon risque " avec un bon PS et une fonction immune satisfaisante^{(08, 17, 55)}. À l'inverse, un patient profondément immunosupprimé va mal tolérer la chimiothérapie et son pronostic est mauvais⁽²⁹⁾.

Chez l'adulte, la survie moyenne après le diagnostic d'un NHL lié au SIDA est de 4-12 mois et inférieur à 10 % après 2 ans ^{(07, 12, 19, 27, 34, 35, 46, 56)}. Dans les cas de rémission complète (52 % chez l'adulte)⁽²³⁾, les rechutes sont fréquentes, précoces et d'évolution rapidement fatale. Les causes de décès les plus fréquentes en état de rémission sont les infections opportunistes (86 %)⁽³¹⁾.

Chez un sujet HIV négatif, présentant un lymphome extensif, une chimiothérapie intensive associée à une prévention de SNC par une chimiothérapie intra-thécale donne 70-80 % de guérison. Si la maladie est localisée au moment du diagnostic, la survie est d'env. 90 % à 3 ans. Lorsqu'il y a une invasion du SNC ou des os, le taux de guérison s'élève à 50-80 %.

Les rechutes apparaissant dans un laps de temps inférieur à un an, un patient est considéré comme étant guéri s'il est en rémission durant un an.

Chez l'enfant HIV-, le pronostique des NHL s'est nettement amélioré. Actuellement la survie à 2 ans se situe au environ de 90 % pour les stades I et II contre 50-75 % pour les enfants au stade III-IV⁽⁰¹⁾.

Chez l'enfant HIV+, la survie moyenne après diagnostique de NHL est de 6 mois (1 jour - 89 mois) malgré un taux de rémission complète de 37 %^{(06, 48)}. La survie moyenne lors de leiomyomes (-sarcomes) est de 26 mois⁽⁴⁸⁾. Le taux de mortalité mensuel est de 12 % les 6 premiers mois puis chute et se stabilise à 2 % par mois. Le mauvais pronostic est lié à l'état d'immunosuppression avancé dans lequel se trouvent les patients et le fort taux de résistance à la chimiothérapie. La majorité des décès sont secondaires à la progression du NHL (rechute précoce) soit à une infection opportuniste^{(34, 54)}.

Dans notre cas, elle est excellente. L'évolution initiale sous traitement palliatif se rapproche de l'évolution exceptionnellement rencontrée lors des syndromes lympho-prolifératifs non lymphomateux.

F.P. a bien toléré sa chimiothérapie et n'a présenté que peu d'épisode d'agranulocytose au cours de sa chimiothérapie.

À ce jour (8 ans après le diagnostic), F.P est toujours en rémission complète et donc considéré comme étant guéri. Le dernier bilan daté du mois de juin 2001 ne montre pas de récidive. Le principal problème auquel F.P. est confronté est d'ordre infectieux.

Il est a relevé que notre sujet semble peu compliant concernant sa thérapie antivirale. Ces virémies sont toujours positives pour le HIV. Malgré cela, nous ne notons le développement que de peu de résistance. La seule résistance objectivée concerne les inhibiteurs non nucléosidiques. En revanche, F.P. reste sensible aux inhibiteurs nucléosidiques et aux inhibiteurs des protéases.

De façon générale, les cas répertoriés dans la littérature ont une évolution catastrophique avec une survie de courte durée. Cependant, certains sujets HIV+ ayant des facteurs de risques similaires à ceux de F.P ont une survie prolongée.

F.P suit une scolarité normale et sa qualité de vie est considérée comme satisfaisante.

Voir tableau XVII et XVIII

Si nous avons passé en revue autant de points différents de notre " case report ", c'est que nous recherchions un élément qui distingue notre patient des autres cas rapportés dans la littérature expliquant cette évolution exceptionnelle. Il était difficilement imaginable d'occulter la problématique HIV ou tout autre élément puisque chacun d'entre eux pouvait être à l'origine de la rémission complète prolongée. Ceci nous a conduit à analyser tout les critères d'écolution séparément.

Restent cependant des questions en suspens auxquelles les recherches actuelles permettront peut-être d'apporter une réponse.

Existe-il une variabilité génétique individuelle qui permet à un individu de maintenir une fonction immunitaire adéquate (CD4) malgré une virémie élevée ?

Existe-il une sensibilité individuelle au virus HIV et à ses effets sur l'immunité ?

5. Tableaux & Images

5.1. Tableaux

Tabl. Ia⁽²¹⁾

Tabl. Ib

PS : Dans ce tableau, comme dans plusieurs autres, la terminologie anglo-saxonne est utilisée du fait de son universalité et pour éviter des termes traduits approximativement en français.

Liste des néoplasies lymphoïdes reconnues par la classification REAL

B-Cell Neoplasms

I : Precursor B-cell neoplasms : Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma

II : Peripheral B-cell neoplasms

B-cell chronic lymphocytic leukemia / prolymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (B-CLL).
Lymphoplasmacytoid lymphoma / immunocytoma (Ic).
Mantle cell lymphoma (MCL).
Follicle center lymphoma, follicular (FCL) Provisional cytologic grades : I (smallcell), II (mixed small and large cell), III (large cell) Provisional subtype : diffuse, predominantly small cell type
Marginal zone B-cell lymphoma (MZL).
Extranodal (MALT-type +/- monocytoid B cells)
Provisional subtype : Nodal (+/- monocytoid B cells)
Provisional entity : Splenic marginal zone lymphoma (+/- villous lymphocytes)
Hairy cell leukémia (HCL)
Plasmacytoma / plasma cell myeloma (PCM).
Diffuse Large B-cell lymphoma (DLBCL) *
Subtype : primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma
Burkitt Lymphoma
Provisional entity : High-grade B-cell lymphoma, Burkitt-like *

T-Cell and Putative Natural killer (NK)-Cell neoplasms

I : Precursor-cell neoplasms : Precursor T-lymphoblastic lymphoma / leukemia

II : Peripheral T-cell and NK-cell neoplasms

T-cell chronic lymphocytic leukemia / prolymphocytic leukemia (T-CLL).
Large granular lymphocyte leukemia (LGL)
T-cell subtype (T-LGL).
NK-cell subtype (NK-LGL).
Mycosis fungoides / Sezary syndrome (MF/SS).
Peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL, unsp.) *
Provisional cytologic categories : medium sized cell, mixed medium and large cell, large cell, lymphoepitheloid cell.
Provisional subtype : Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma
Provisional subtype : Subcutaneous panniculitic T-cell lymphoma
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AILD-PTCL)
Angiocentric lymphoma (AngC-PTCL).
Intestinal T-cell lymphoma (+/- enteropathy associated) (Intest-PTCL)
Adult T-cell lymphoma / leukemia (ATL/L)
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), CD30+, T- ans null-cell types
Provisional entity : Anaplastic large-cell lymphoma, Hodgkin's like (ALCL-HL)

Hodgkin Disease (HD)

I : Lymphocyte predominance.

II : Nodular sclerosis

III : Mixed cellularity

IV : Lymphocyte depletion

V : Provisional entity : Lymphocyte-rich classical HD.

Non Classifiable

* : Ces catégories incluent probablement plus d'une maladie (entité)

Tabl. III : Classification des trois principaux lymphomes non-hodgkinien (NHL) pédiatriques et comparaison de leur morphologie, cytochimie, immunologie et cytogénétique^{(01, 05, 21)}
Classifications des NHL chez les enfants Critères de classification Lymphome lymphoblastique à cellules B-précurseur. Lymphome de Burkitt, Burkitt-like =lymphome à cellule B de haut grade. Lymphome diffus à large cellules B.

Rapport Morphologie Lymphome lymphoblastique (Cell. convoluted ou non, +/- différenciées) Lymphome indifférencié (Burkitt ou non-Burkitt) Lymphome histiocytique diffus

Lukes-Collins Morphologie & Immunologie Lymphome malin convoluted et inclassifiable Lymphome malin à petites cellules non-cleaved (folllicular center, type Burkitt ou non) Lymphome malin à large cellules cleaved ou non-cleaved. Lymphome malin immunoblastique B

Kiel (Lennert) Morphologie et Immunologie Lymphome lymphoblastique de type B-cell Lymphome de Burkitt (pas de nom pour les Burkitt-like) Centroblastique, Immunoblastique B, Anaplastique à larges cellules B

Working Formulation Evolution clinique
Bas : folliculaire
Intermédiaire : Grandes cellules
Haut : Lymphobla-stique & Burkitt Lymphome lymphoblastique (malin à cellules convoluted ou non) Lymphome malin à petites cellules noncleaved, type Burkitt ou non Lymphome malin à larges cellules (cleaved ou noncleaved, sclérosé), lymphome malin à larges cellules immunoblastique (plasmacytoïde, clear cell, polymorphe), lymphome histiocytique)

REAL devenue (1999) WHO Morphologie, immunologie, phénotype et cytogénétique Lymphome /leucémie à cellules précurseurs lymphoblastique T & B Lymphome de Burkitt (catégorie provisoire : cellule B de haut grade, Burkitt-like) Lymphome diffus à larges cellules B (sous-types : lymphome à cellules B primairement médiastinal), Lym-phome à cellule T périphériques (sous-type : larges cellules), L-ome anaplastique à larges cellules (cellules T & null)

REAL/WHO Empreinte cytologique FAB L1 ou L2 blast FAB L3 blast Variable

REAL/WHO Taille du noyau et forme Plus petit que le noyau des macrophages, rond ou convoluted Taille identique à celui des macrophages, rond Plus grand que celui des macrophage (2x celui d'un petit lymphocyte)

REAL/WHO Chromatine nucléaire Fine, blast-like Grossièrement réticulée Groupée, vésiculaire

REAL/WHO Nucléole Petit, discret Proéminent, nombre variable (2-5) Variable, peu être proéminent

REAL/WHO Cytoplasme Peu abondant, basophile Modéré à abondant, basophile. Vacuole lipidique proéminente Modéré à abondant, basophile

REAL/WHO Colorant PAS = Périodic acid schiff Parfois positif Négatif Parfois positif

REAL/WHO Coloration methyl green pyronine Négatif Fortement positif Parfois positif

REAL/WHO Coloration TdT Positif Négatif Négatif

REAL/WHO Immunophénotype Cellule T immature, précurseur de cellules B
Mitoses fréquentes, parfois ciel étoilé.
CD 19+, CD79a+, CD22+, CD20-/+, CD10+/-, HLA-Dr+, Sig-, cMu-/+, CD34+/- Cellule B mature (IgM de surface)
SigM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD10+, CD5-, CD23-
Burkitt-like : Sig+/-, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD5-, souvent CD10-/+ Cellules B ou T mature, null
Fraction de cellules en prolifération modérée à élevée.
Sig+/-, Cig -/+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD45+/-, CD5-/+, CD10-/+

REAL/WHO Translocation cytogénétique T (1 :19)
T ( 10:14)
T ( 11:14)
T ( 1:14) T ( 8:14)
T ( 8:22)
T ( 2:8) T (14 :18)
T ( 8:14)
T (2 :5) large cell. Anaplastique

Tabl. III : Classification des trois principaux lymphomes non-hodgkinien (NHL) pédiatriques et comparaison de leur morphologie, cytochimie, immunologie et cytogénétique^{(01, 05, 21)}
Classifications des NHL chez les enfants	Critères de classification	Lymphome lymphoblastique à cellules B-précurseur.	Lymphome de Burkitt, Burkitt-like =lymphome à cellule B de haut grade.	Lymphome diffus à large cellules B.
Rapport	Morphologie	Lymphome lymphoblastique (Cell. convoluted ou non, +/- différenciées)	Lymphome indifférencié (Burkitt ou non-Burkitt)	Lymphome histiocytique diffus
Lukes-Collins	Morphologie & Immunologie	Lymphome malin convoluted et inclassifiable	Lymphome malin à petites cellules non-cleaved (folllicular center, type Burkitt ou non)	Lymphome malin à large cellules cleaved ou non-cleaved. Lymphome malin immunoblastique B
Kiel (Lennert)	Morphologie et Immunologie	Lymphome lymphoblastique de type B-cell	Lymphome de Burkitt (pas de nom pour les Burkitt-like)	Centroblastique, Immunoblastique B, Anaplastique à larges cellules B
Working Formulation	Evolution clinique Bas : folliculaire Intermédiaire : Grandes cellules Haut : Lymphobla-stique & Burkitt	Lymphome lymphoblastique (malin à cellules convoluted ou non)	Lymphome malin à petites cellules noncleaved, type Burkitt ou non	Lymphome malin à larges cellules (cleaved ou noncleaved, sclérosé), lymphome malin à larges cellules immunoblastique (plasmacytoïde, clear cell, polymorphe), lymphome histiocytique)
REAL devenue (1999) WHO	Morphologie, immunologie, phénotype et cytogénétique	Lymphome /leucémie à cellules précurseurs lymphoblastique T & B	Lymphome de Burkitt (catégorie provisoire : cellule B de haut grade, Burkitt-like)	Lymphome diffus à larges cellules B (sous-types : lymphome à cellules B primairement médiastinal), Lym-phome à cellule T périphériques (sous-type : larges cellules), L-ome anaplastique à larges cellules (cellules T & null)
REAL/WHO	Empreinte cytologique	FAB L1 ou L2 blast	FAB L3 blast	Variable
REAL/WHO	Taille du noyau et forme	Plus petit que le noyau des macrophages, rond ou convoluted	Taille identique à celui des macrophages, rond	Plus grand que celui des macrophage (2x celui d'un petit lymphocyte)
REAL/WHO	Chromatine nucléaire	Fine, blast-like	Grossièrement réticulée	Groupée, vésiculaire
REAL/WHO	Nucléole	Petit, discret	Proéminent, nombre variable (2-5)	Variable, peu être proéminent
REAL/WHO	Cytoplasme	Peu abondant, basophile	Modéré à abondant, basophile. Vacuole lipidique proéminente	Modéré à abondant, basophile
REAL/WHO	Colorant PAS = Périodic acid schiff	Parfois positif	Négatif	Parfois positif
REAL/WHO	Coloration methyl green pyronine	Négatif	Fortement positif	Parfois positif
REAL/WHO	Coloration TdT	Positif	Négatif	Négatif
REAL/WHO	Immunophénotype	Cellule T immature, précurseur de cellules B Mitoses fréquentes, parfois ciel étoilé. CD 19+, CD79a+, CD22+, CD20-/+, CD10+/-, HLA-Dr+, Sig-, cMu-/+, CD34+/-	Cellule B mature (IgM de surface) SigM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD10+, CD5-, CD23- Burkitt-like : Sig+/-, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD5-, souvent CD10-/+	Cellules B ou T mature, null Fraction de cellules en prolifération modérée à élevée. Sig+/-, Cig -/+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD45+/-, CD5-/+, CD10-/+
REAL/WHO	Translocation cytogénétique	T (1 :19) T ( 10:14) T ( 11:14) T ( 1:14)	T ( 8:14) T ( 8:22) T ( 2:8)	T (14 :18) T ( 8:14) T (2 :5) large cell. Anaplastique

Anaplastique à larges cellules B = Ki-1+ = Anaplastique à larges cellules CD30+

FAB : French-American-British (classification cytologique et morphologique)

Immunophénotype :

+ : Plus de 90 % de cas positifs

+/- : 50 à 90 % de cas positifs

-/+ : 10 à 50 % de cas positifs

- : Moins de 10 % de cas positifs

Translocation cytogénétique

Le proto-oncogène c-myc est situé sur le chromosome 8. Lors de translocation, il est juxtaposé à une région constante d'une immunoglobuline, soit la chaîne lourde, soit la chaîne légère. Ceci augmente l'expression du gène c-myc. Dans les cas de lymphomes de Burkitt endémique (africain), la translocation 8-14 à lieu dans la région " joint " des chaînes lourdes. La translocation se fait donc avant réarrangement complet des Ig. Dans les cas de lymphomes de Burkitt non-endémique (pays occidentaux), la translocation à lieu dans la région " switch ", soit plus tardivement dans le développement des cellules B que dans la forme endémique ^{(04, 21)}. Dans les cas de lymphomes de Burkitt-like, il n'y a pas de réarrangement du gène c-myc mais un réarrangement du gène bcl-2 dans 30 % des cas.

EBV est positif dans > 95 % des cas africains, 25-40 % des cas chez HIV+ et < 25 % chez les personnes HIV- ^{(04, 21)}

Tabl. IV : Relation entre le type histologique et la localisation primaire des NHL^{(01, 03)}
Type de lymphome Sites primaires

Precursor B-lymphoblastic lymphoma Médiastin, effusion pleurale (T cell), ganglion de l'hémicorps supérieur, dissémination rapide dans l'os (B cell), gonades, CNS, dissémination leucémique (similaire à LLA)

Burkitt's lymphoma, High-grade B-cell lymphoma Abdomen et région iléo-cæcales

Diffuse large B-cell lymphoma Ganglion périphériques, médiastin, abdomen, peau, autres sites extranodaux.

Tabl. IV : Relation entre le type histologique et la localisation primaire des NHL^{(01, 03)}
Type de lymphome	Sites primaires
Precursor B-lymphoblastic lymphoma	Médiastin, effusion pleurale (T cell), ganglion de l'hémicorps supérieur, dissémination rapide dans l'os (B cell), gonades, CNS, dissémination leucémique (similaire à LLA)
Burkitt's lymphoma, High-grade B-cell lymphoma	Abdomen et région iléo-cæcales
Diffuse large B-cell lymphoma	Ganglion périphériques, médiastin, abdomen, peau, autres sites extranodaux.

Tabl. V : Différences et similitudes entre les lymphomes de Burkitt endémique (africain), sporadique (occidentaux) et lié au HIV
Lymphome de Burkitt Présence du EBV Expression Fc Expression CD21* Sécrétion IgM Remarque

Endémique Toujours (100 %) Oui Oui Non

Sporadique Rare (15-20 %) Non Non Oui

Lié au HIV ** Parfois(30-40 %) Non Non Parfois C-myc réarrangé 100%

* : CD21 : Récepteur de l'EBV** : L'immunochimie et la cytogénétique du BL lié à HIV sont plus proches du BL sporadique que du BL endémique

Tabl. V : Différences et similitudes entre les lymphomes de Burkitt endémique (africain), sporadique (occidentaux) et lié au HIV
Lymphome de Burkitt	Présence du EBV	Expression Fc	Expression CD21*	Sécrétion IgM	Remarque
Endémique	Toujours (100 %)	Oui	Oui	Non
Sporadique	Rare (15-20 %)	Non	Non	Oui
Lié au HIV **	Parfois(30-40 %)	Non	Non	Parfois	C-myc réarrangé 100%
* : CD21 : Récepteur de l'EBV** : L'immunochimie et la cytogénétique du BL lié à HIV sont plus proches du BL sporadique que du BL endémique

Tabl. VI : Association entre réarrangement et type de lymphome : bcl-6 et LCL, p53 et BL, Principaux traits génétiques des lymphomes de type cellulaire B^{(03, 04)}
Histotype RG Ig RG TCR Aberration chromosomique principale Variante d'aberration chromosomique Gène altéré Impact sur le pronostic

Precurseur B Lymphobastic Leukemia/Lymphoma + -/+ t(1 :19) t(9 :22)

> ;50 chromosomes Défavorable

Favorable

B Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL) + Trisomie 12 (1/3 des cas)

13q anormal (1/4 des cas)

Mantle Cell Lymphoma (MCL) + t(11:14) dans 50 à 70 % des cas bcl-1 100 % lors de forme agressive

Follicular Center Cell Lymphoma (FCL) + t(14 :18) dans 70-95 % des cas t(2 :18)
t(18 :22) bcl-2
ncl-2

Marginal Zone Cell Lymphoma (MZL) + Parfois trisomie 3 et t(11 :18)(q21 ;q21)
Jamais de RG bcl-1 et 2

Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) * + 3q27
t(14 :18) bcl-6 **
bcl-2 Favorable
Défavorable

Burkitt Lymphoma *** + t(14 :18) t(2 :8) et t (8 :22) c-myc

Burkitt-like Lymphoma +

RG : Réarrangement de gène
Ig : Immunoglobuline
TCR : Récepteur des cellules T
* : Dans le cas des lymphomes à large cellules, on retrouve parfois également des altérations du gène c-myc (50 %) et la présence de l'EBV (25 %) (04). Dans le cas du lymphome immunoblastique, le gène c-myc peut aussi être altéré (25 %) ainsi que le gène ras (20 %, mais semble spécifique aux NHL liés au SIDA), le gène bcl-6 (20 %) et rarement le gène p53. EBV est présent dans 100 % des cas (03, 04).
** : L'oncogène bcl-6 est retrouvé dans 40 % des lymphomes diffus à grandes cellules, dans 14 % des lymphomes non-hodgkiniens lié au SIDA et rarement lors de lymphomes folliculaire. Il n'est, en revanche, pas retrouvé dans les lymphomes de Burkitt et les autres formes de lymphomes non-hodgkiniens ou de leucémies lymphoïdes.
*** : Dans le cas du lymphome de Burkitt, les gènes ras (19 %) et p53 (63 %) peuvent être modifiés. Le gène bcl-6 n'est pas modifié. L'EBV est présent dans 31 % des cas (03, 04).

Tabl. VI : Association entre réarrangement et type de lymphome : bcl-6 et LCL, p53 et BL, Principaux traits génétiques des lymphomes de type cellulaire B^{(03, 04)}
Histotype	RG Ig	RG TCR	Aberration chromosomique principale	Variante d'aberration chromosomique	Gène altéré	Impact sur le pronostic
Precurseur B Lymphobastic Leukemia/Lymphoma	+	-/+	t(1 :19) t(9 :22) > ;50 chromosomes			Défavorable Favorable
B Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL)	+		Trisomie 12 (1/3 des cas) 13q anormal (1/4 des cas)
Mantle Cell Lymphoma (MCL)	+		t(11:14) dans 50 à 70 % des cas		bcl-1	100 % lors de forme agressive
Follicular Center Cell Lymphoma (FCL)	+		t(14 :18) dans 70-95 % des cas	t(2 :18) t(18 :22)	bcl-2 ncl-2
Marginal Zone Cell Lymphoma (MZL)	+		Parfois trisomie 3 et t(11 :18)(q21 ;q21) Jamais de RG bcl-1 et 2
Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) *	+		3q27 t(14 :18)		bcl-6 ** bcl-2	Favorable Défavorable
Burkitt Lymphoma ***	+		t(14 :18)	t(2 :8) et t (8 :22)	c-myc
Burkitt-like Lymphoma	+
RG : Réarrangement de gène Ig : Immunoglobuline TCR : Récepteur des cellules T * : Dans le cas des lymphomes à large cellules, on retrouve parfois également des altérations du gène c-myc (50 %) et la présence de l'EBV (25 %) (04). Dans le cas du lymphome immunoblastique, le gène c-myc peut aussi être altéré (25 %) ainsi que le gène ras (20 %, mais semble spécifique aux NHL liés au SIDA), le gène bcl-6 (20 %) et rarement le gène p53. EBV est présent dans 100 % des cas (03, 04). : L'oncogène bcl-6 est retrouvé dans 40 % des lymphomes diffus à grandes cellules, dans 14 % des lymphomes non-hodgkiniens lié au SIDA et rarement lors de lymphomes folliculaire. Il n'est, en revanche, pas retrouvé dans les lymphomes de Burkitt et les autres formes de lymphomes non-hodgkiniens ou de leucémies lymphoïdes. * : Dans le cas du lymphome de Burkitt, les gènes ras (19 %) et p53 (63 %) peuvent être modifiés. Le gène bcl-6 n'est pas modifié. L'EBV est présent dans 31 % des cas (03, 04).

Le réarrangement du gène (RG) c-myc se retrouve dans 80 % des NHL systémique lié au HIV mais de façon inégale selon l'histologie. Il est présent dans 100 % des BL, 50 % des LCL et 35 % des IBL.

Des mutations et des délétions du gène p53 et du gène suppresseur de tumeur Rb (rétinoblastome) semblent jouer un rôle dans le développement et la progression des néoplasies humaines.

L'inactivation du gène p53 est retrouvée dans les lymphomes de Burkitt, et certaines leucémies mais rarement lors de lymphomes non-hodgkiniens (à l'exception des NHL chez le patient HIV+ où il est présent dans plus d'un tiers des cas) et de leucémies lymphoblastiques.

Le gène Rb est, dans une petite proportion, muté lors de NHL diffus et agressif chez des patients HIV-

Tabl. VII : Evolution des taux d'Ig, de lymphocytes et de la virémie chez F.P. entre juin 1998 et décembre 2000
Date (norme) IgG (6.1-15.7) IgA (0.45-2.36) IgM (0.52-2.42) Lymp. (1050-3500) CD3 (500-2600) CD4 (600-1950) CD8 (300-1100) CD4/8 (0.97-2.77) B2 (0.75-1.75) Vir-émie/ ml x10³ AC anti-env AC anti-cor Ag p 24

Mars 85

30.06.88 29.26 0.87 3.28 673 862 0.78 + + -

20.04.89 30.2 2499 505 875 0.58 + + -

07.11.91 1950 1482 624 780 0.8 2.95 -

22.06.92 1925 1617 539 924 0.58 2.48 -

16.09.92 3026 2451 696 1422 0.49 2.71 -

19.04.93 1190 928 345 512 0.67 3.0 -

27.04.93³⁹ 38.40 5.62 5.13 -

23.08.93 1446 1215 521 665 0.78 3.97 4+

20.10.93 1175 940 435 435 1 3.12

22.06.94 1500 1185 405 705 0.57 4.51

25.08.95 1300 1040 364 637 0.57 6.07 12+

13.11.95 1170 725 304 386 0.79 2.93 -

17.11.96 825 652 231 396 0.58

13.06.96 306 239 21 199 0.1

05.08.96 1122 842 123 640 0.19

12.11.96 676 527 108 331 0.33

18.12.97 966 782 242 493 0.49 114 -

17.02.98 1363 1077 327 641 0.51 7.3 -

03.09.98 1530 1209 413 704 0.59 114 -

14.01.99 1394 1143 348 683 0.51 335 -

10.11.99 1656 1259 363 811 0.45 383 -

14.12.99 1677 1291 319 872 0.37 > ;1000 -

22.06.00 1763 1340 370 829 0.45 298 -

05.10.00 1620 1296 373 842 0.44 147 -

27.09.01 1499 1304 510 720 0.71 2.570

01.02.02 1620 1256 429 761 0.56 1.325

02.05.02 1240 967 298 626 0.48 1.389

Tabl. VII : Evolution des taux d'Ig, de lymphocytes et de la virémie chez F.P. entre juin 1998 et décembre 2000
Date (norme)	IgG (6.1-15.7)	IgA (0.45-2.36)	IgM (0.52-2.42)	Lymp. (1050-3500)	CD3 (500-2600)	CD4 (600-1950)	CD8 (300-1100)	CD4/8 (0.97-2.77)	B2 (0.75-1.75)	Vir-émie/ ml x10³	AC anti-env	AC anti-cor	Ag p 24
Mars 85
30.06.88	29.26	0.87	3.28			673	862	0.78			+	+	-
20.04.89	30.2			2499		505	875	0.58			+	+	-
07.11.91				1950	1482	624	780	0.8	2.95				-
22.06.92				1925	1617	539	924	0.58	2.48				-
16.09.92				3026	2451	696	1422	0.49	2.71				-
19.04.93				1190	928	345	512	0.67	3.0				-
27.04.93³⁹	38.40	5.62	5.13										-
23.08.93				1446	1215	521	665	0.78	3.97				4+
20.10.93				1175	940	435	435	1	3.12
22.06.94				1500	1185	405	705	0.57	4.51
25.08.95				1300	1040	364	637	0.57	6.07				12+
13.11.95				1170	725	304	386	0.79	2.93				-
17.11.96				825	652	231	396	0.58
13.06.96				306	239	21	199	0.1
05.08.96				1122	842	123	640	0.19
12.11.96				676	527	108	331	0.33
18.12.97				966	782	242	493	0.49		114			-
17.02.98				1363	1077	327	641	0.51		7.3			-
03.09.98				1530	1209	413	704	0.59		114			-
14.01.99				1394	1143	348	683	0.51		335			-
10.11.99				1656	1259	363	811	0.45		383			-
14.12.99				1677	1291	319	872	0.37		> ;1000			-
22.06.00				1763	1340	370	829	0.45		298			-
05.10.00				1620	1296	373	842	0.44		147			-
27.09.01				1499	1304	510	720	0.71		2.570
01.02.02				1620	1256	429	761	0.56		1.325
02.05.02				1240	967	298	626	0.48		1.389

Ig: Immunoglobuline
Lymp: Lymphocyte totaux
CD3, CD4, CD8: Sous-classe de lymphocytes
B2: Beta2 microglobuline
AC anti-env: Anticorps anti-enveloppe du HIV
AC anti-cor: Anticorps anti-core du HIV
Ag p24: Antigène p24 qui traduit une infection par le HIV 1 active

On distingue trois catégories biologiques (1, 2, 3) et cliniques (A, B, C)

Tabl. VIII : Classification de l'infection à HIV (1993)
Catégories Biologiques Catégories cliniques

CD4 > ; 500 A1 B1 C1

CD4 200-500 A2 B2 C2

CD4 < ; 200 A3 B3 C3

Tabl. VIII : Classification de l'infection à HIV (1993)
Catégories Biologiques	Catégories cliniques
CD4 > ; 500	A1	B1	C1
CD4 200-500	A2	B2	C2
CD4 < ; 200	A3	B3	C3

En gras : SIDA

Catégorie clinique A : Infection aiguë, patient asymptomatique, ADP

Catégorie clinique B : Manifestations cliniques autre que A et C dont : Candidose vaginale récidivante, candidose buccale, néoplasie du col utérin, nocardiose, etc.

Catégorie clinique C : Sérologie HIV positive ainsi que l'une des maladies suivantes :
Cachexie (perte pondérale > 10 %) et EF ou diarrhée durant plus de 3 semaines. Candidose oesophagienne ; coccidiomycose disséminée (extrapulmonaire) ; cryptococcose extra-pulmonaire ; cryptosporidiose avec diarrhée de plus d'un mois ; infection à CMV d'un organe autre que le foie, la rate ou un ganglion lymphatique ; encéphalopathie avec signe de démence interférant avec l'activité quotidienne ; infection à herpès simplex virus causant un ulcère cutanéo-muqueux durant plus d'un mois ou causant une bronchite, une pneumonie, une oesophagite ; histoplasmose disséminée ; infection à isospora belli avec diarrhée de plus d'un mois ; leuco-encéphalopathie multifocale progressive ; lymphome du système nerveux central, lymphome non hodgkinien de type B ou indéterminé ; maladie disséminée à mycobactéries non-tuberculeuse ou tuberculeuse ; pneumonie à pneumocystis carinii ; sarcome de Kaposi ; septicémie répétitive à salmonelle ; toxoplasmose cérébrale

Chez les enfants de moins de 13 ans

Infection grave à au moins deux reprise pendant deux ans dues à Haemophilus influenzae, streptococcus pneumoniae ou autre bactérie pyogène ainsi qu'une pneumonie interstitielle lymphoïde ou une hyperplasie lymphoïde pulmonaire

Tabl. IXa : Stade de l'infection par le HIV
Stade I Syndrome associés à la séroconversion

Stade II Sujet séropositif, asymptomatique, sans adénopathie

Stade III Sujet séropositif ,asymptomatique, avec adénopathies

Dans les stades II et III, certains auteurs distinguent deux sous groupes, A et B.Le sous-groupe A n'a pas d'anomalies de laboratoireLe sous-groupe B présente des anomalie de laboratoire de type anémie, leucopénie, lymphopénie, thrombopénie, ou déficit en CD4 (< ;400/mm3)

Stade IV Infection symptomatique

Stade IV a Symptômes constitutionnels tels que perte de poids supérieur à 10 % du poids corporel, état fébrile, diarrhées inexpliquées de plus de 30 jours.

Stade IV b Symptômes neurologiques tels que démence, neuropathies dues au virus HIV.

Stade IV c1 Une infection opportuniste mentionnées ci-dessus sous " catégorie clinique C ".

Stade IV c2 Une autre infection opportuniste dont la candidose orale, une infection par l'herpès zoster touchant plusieurs dermatomes ou une leucoplasie orale chevelue.

Stade IV d Une tumeur mentionnée ci-dessus sous " catégorie clinique C ".

Stade IV e Autres maladies dont, par exemple, l'entéropathie due au VIH et les pneumopathies interstitielle diffuse non spécifiques.

Tabl. IXa : Stade de l'infection par le HIV
Stade I	Syndrome associés à la séroconversion
Stade II	Sujet séropositif, asymptomatique, sans adénopathie
Stade III	Sujet séropositif ,asymptomatique, avec adénopathies
Dans les stades II et III, certains auteurs distinguent deux sous groupes, A et B.Le sous-groupe A n'a pas d'anomalies de laboratoireLe sous-groupe B présente des anomalie de laboratoire de type anémie, leucopénie, lymphopénie, thrombopénie, ou déficit en CD4 (< ;400/mm3)
Stade IV	Infection symptomatique
Stade IV a	Symptômes constitutionnels tels que perte de poids supérieur à 10 % du poids corporel, état fébrile, diarrhées inexpliquées de plus de 30 jours.
Stade IV b	Symptômes neurologiques tels que démence, neuropathies dues au virus HIV.
Stade IV c1	Une infection opportuniste mentionnées ci-dessus sous " catégorie clinique C ".
Stade IV c2	Une autre infection opportuniste dont la candidose orale, une infection par l'herpès zoster touchant plusieurs dermatomes ou une leucoplasie orale chevelue.
Stade IV d	Une tumeur mentionnée ci-dessus sous " catégorie clinique C ".
Stade IV e	Autres maladies dont, par exemple, l'entéropathie due au VIH et les pneumopathies interstitielle diffuse non spécifiques.

Tabl. IXb : Classification de l'infection par le HIV selon l'hôpital de Walter Reed (WR)
AC anti-HIV Lympho-adénopathies CD4 /mm3 Hypersensibilité cutanée Candidose buccale Infections opportunistes majeures

WR 0 - - > ;400 Normale - -

WR 1 + - > ;400 Normale - -

WR 2 + + > ;400 Normale - -

WR 3 + +/- < ;400 Normale - -

WR 4 + +/- < ;400 Diminuée - -

WR 5 + +/- < ;400 Nulle et/ou candidose

WR 6 + +/- < ;400 +/- +/- +

Tabl. IXb : Classification de l'infection par le HIV selon l'hôpital de Walter Reed (WR)
	AC anti-HIV	Lympho-adénopathies	CD4 /mm3	Hypersensibilité cutanée	Candidose buccale	Infections opportunistes majeures
WR 0	-	-	> ;400	Normale	-	-
WR 1	+	-	> ;400	Normale	-	-
WR 2	+	+	> ;400	Normale	-	-
WR 3	+	+/-	< ;400	Normale	-	-
WR 4	+	+/-	< ;400	Diminuée	-	-
WR 5	+	+/-	< ;400	Nulle et/ou candidose
WR 6	+	+/-	< ;400	+/-	+/-	+

Tabl. X : Comparaison des stades de NHL selon St-Jude & Ann Arbour
Stade St-Jude (01) Ann Arbour **

I Une tumeur unique ou un site anatomique unique (nodal) à l'exclusion du médiastin ou de l'abdomen Atteinte d'une seule aire ganglionnaire (I) ou d'une seule localisation ou territoire extraganglionnaire (IE)

II Une tumeur unique (extranodale) avec invasion d'un ganglion local.Deux ou plus régions ganglionnaires du même côté du diaphragme.Deux tumeurs (extranodale) avec ou sans invasion ganglionnaire régionale du même côté du diaphragme.Une tumeur primaire du tractus gastro-intestinal avec ou sans invasion de ganglions mésentériques seulement, pouvant être grossièrement et complètement excisée*. Atteinte de deux aires ganglionnaires ou plus du même côté du diaphragme (II), éventuellement associées à une atteinte extraganglionnaire contiguë (IIE)

III Deux tumeurs simples (extranodales) des deux côtés du diaphragme.Deux ou plus régions ganglionnaires sus et sous diaphragmatique.Tumeur primaire intra-thoracique (médiastinale, pleurale, thymique).Tumeur primaire extensive intra-abdominale*Tumeur para-spinale ou épidurale, sans regard avec une autre tumeur d'autres sites. Atteintes ganglionnaires situées de part et d'autre du diaphragme (III), accompagnées éventuellement d'une atteinte splénique (IIIs) ou d'une atteinte extraganglionnaire localisée (IIIE) éventuellement associée à une atteinte splénique (IIISE)

IV Tous les cas précédant avec invasion initiale du SNC et/ou de la moelle osseuse (< ;25 % de cellules malignes) Atteinte disséminée d'une ou plusieurs localisations extraganglionnaires, avec ou sans atteinte ganglionnaire.

* Distinction entre lymphome apparemment localisé au tractus gastro-intestinal et les maladies intra-abdominale plus extensives, à cause de leur différence de survie après thérapie.

Tabl. X : Comparaison des stades de NHL selon St-Jude & Ann Arbour
Stade	St-Jude (01)	Ann Arbour **
I	Une tumeur unique ou un site anatomique unique (nodal) à l'exclusion du médiastin ou de l'abdomen	Atteinte d'une seule aire ganglionnaire (I) ou d'une seule localisation ou territoire extraganglionnaire (IE)
II	Une tumeur unique (extranodale) avec invasion d'un ganglion local.Deux ou plus régions ganglionnaires du même côté du diaphragme.Deux tumeurs (extranodale) avec ou sans invasion ganglionnaire régionale du même côté du diaphragme.Une tumeur primaire du tractus gastro-intestinal avec ou sans invasion de ganglions mésentériques seulement, pouvant être grossièrement et complètement excisée*.	Atteinte de deux aires ganglionnaires ou plus du même côté du diaphragme (II), éventuellement associées à une atteinte extraganglionnaire contiguë (IIE)
III	Deux tumeurs simples (extranodales) des deux côtés du diaphragme.Deux ou plus régions ganglionnaires sus et sous diaphragmatique.Tumeur primaire intra-thoracique (médiastinale, pleurale, thymique).Tumeur primaire extensive intra-abdominale*Tumeur para-spinale ou épidurale, sans regard avec une autre tumeur d'autres sites.	Atteintes ganglionnaires situées de part et d'autre du diaphragme (III), accompagnées éventuellement d'une atteinte splénique (IIIs) ou d'une atteinte extraganglionnaire localisée (IIIE) éventuellement associée à une atteinte splénique (IIISE)
IV	Tous les cas précédant avec invasion initiale du SNC et/ou de la moelle osseuse (< ;25 % de cellules malignes)	Atteinte disséminée d'une ou plusieurs localisations extraganglionnaires, avec ou sans atteinte ganglionnaire.
* Distinction entre lymphome apparemment localisé au tractus gastro-intestinal et les maladies intra-abdominale plus extensives, à cause de leur différence de survie après thérapie.

Le stade II est typiquement limité à un segment de l'intestin avec ou sans ganglion mésentérique associé, et la tumeur primaire peut être grossièrement complètement retirée par chirurgie.

Le stade III révèle typiquement une maladie non résécable avec infiltration directe des structures adjacentes à la tumeur primaire et une invasion ganglionnaire extensive. Présence possible d'ascite. ** L'absence ou la présence de fièvre (>38 pendant 15 jours consécutifs ans infection documentée), de sueurs nocturnes ou de perte pondérale (>10 % du poids au cours des 6 mois précédents) sont indiquées respectivement par les lettre suffixe A ou B.

Tabl. XI : Lymphome systémique vs lymphome du SNC ^{(03, 28)}
Type de Lymphome Immunosup -pression Maladies associées CD4/mm3 Diagnostic de SIDA antérieur EBV Réarrange-ment du gène c-myc Clonalité Autre mutation survie

CNS ++++ ++++ 30 (< ;50) > ; 70 % 100 % 0 Mono-clonal 0 bcl-6
0 p53 Courte

Systé-mique + + 190 37 % 50 % Parfois Mono- ou poly-clonal Plus longue

BCBL +++ +++ Bas (84) > ; 60 100 % 0 Mono-clonal Non Courte

FP (syst) Faible Non 304 Non Non Non Mono-clonal Aucune Longue > ; 6ans

Tabl. XI : Lymphome systémique vs lymphome du SNC ^{(03, 28)}
Type de Lymphome	Immunosup -pression	Maladies associées	CD4/mm3	Diagnostic de SIDA antérieur	EBV	Réarrange-ment du gène c-myc	Clonalité	Autre mutation	survie
CNS	++++	++++	30 (< ;50)	> ; 70 %	100 %	0	Mono-clonal	0 bcl-6 0 p53	Courte
Systé-mique	+	+	190	37 %	50 %	Parfois	Mono- ou poly-clonal		Plus longue
BCBL	+++	+++	Bas (84)	> ; 60	100 %	0	Mono-clonal	Non	Courte
FP (syst)	Faible	Non	304	Non	Non	Non	Mono-clonal	Aucune	Longue > ; 6ans

Tabl. XII : Comparaison des facteurs de bon et mauvais risques chez les patients HIV avec un KS (" Staging ")
Bon risque
(tous les suivants) Mauvais risque
(n'importe lequel des suivants)

Tumeur (T) Limité à la peau et/ou ganglion lymphatique et/ou maladie orale minimale* Oedème ou ulcération associé à la tumeur, KS oral extensif, KS extensif, KS extranodal

Système immun (I) CD4 > ; 200 ul ** CD4 < ; 200 ul **

Maladie systémique (S) Pas d'antécédent d'infection opportuniste ou de muguet,
Pas de symptômes B ***,
Karnovsky > ; 70 Antécédent d'infection opportuniste ou de muguet, symptômes B*** présents,
autre maladie associées au HIV (lymphome, maladie neurologique)

* : Sarcome de Kaposi non nodulaire limité au palais
** : Selon une nouvelle étude, la limite de 150 CD4/mm3 serait plus juste dans la différentiation du pronostic ⁽³⁴⁾.
*** : Etat fébrile, sudations nocturnes, perte de poids involontaire supérieure à 10 % du poids corporel, diarrhée durant plus de 2 semaines.

Tabl. XII : Comparaison des facteurs de bon et mauvais risques chez les patients HIV avec un KS (" Staging ")
	Bon risque (tous les suivants)	Mauvais risque (n'importe lequel des suivants)
Tumeur (T)	Limité à la peau et/ou ganglion lymphatique et/ou maladie orale minimale*	Oedème ou ulcération associé à la tumeur, KS oral extensif, KS extensif, KS extranodal
Système immun (I)	CD4 > ; 200 ul **	CD4 < ; 200 ul **
Maladie systémique (S)	Pas d'antécédent d'infection opportuniste ou de muguet, Pas de symptômes B ***, Karnovsky > ; 70	Antécédent d'infection opportuniste ou de muguet, symptômes B*** présents, autre maladie associées au HIV (lymphome, maladie neurologique)
* : Sarcome de Kaposi non nodulaire limité au palais : Selon une nouvelle étude, la limite de 150 CD4/mm3 serait plus juste dans la différentiation du pronostic ⁽³⁴⁾. * : Etat fébrile, sudations nocturnes, perte de poids involontaire supérieure à 10 % du poids corporel, diarrhée durant plus de 2 semaines.

Tabl. XIII : Comparaison Pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) vs Lymphocytic Interstitial Pneumonitis (LIP)
LIP PCP

Symptômes Plus précoce Plus tardif

Impact Plus important Moindre

Survie moyenne 5x moins longue 5x plus longue

Tabl. XIII : Comparaison Pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) vs Lymphocytic Interstitial Pneumonitis (LIP)
	LIP	PCP
Symptômes	Plus précoce	Plus tardif
Impact	Plus important	Moindre
Survie moyenne	5x moins longue	5x plus longue

Tabl. XIV : Différence de caractéristique des NHL entre les enfants et les adultes ^{(01, 10, 42, 47)}
Adultes Enfants FP,
notre patient

HIV+ HIV- HIV+ HIV- Enfant, HIV+

Localisation Surtout extra-nodal Surtout nodal 85-90 % extra-nodal, disséminé Extranodal Extranodal (hépatique)

Prolifération Agressivité et dissémination précoce Parfois lente Agressivité et dissémination précoce Rapide Rapide

Croissance Souvent folliculaire Souvent folliculaire Rarement folliculaire Rarement folliculaire Non-folliculaire

Manifestation leucémique Rare Rare Fréquente Fréquente Non

Sécrétion paraproteïne Possible Possible Rare Rare Non

Homme / Femme 1.3/1 1-2.6 selon le type histologique 3-4/1 Mâle

Invasion CNS, (LCL) 20-40 % lors diagnostic, 60 % lors autopsie Rare Fréquent Rare Non

Grade Haut Variable Haut Haut Haut

Histologie LBCL, Burkitt et PréB. Env. 100 % des cas de type B 43 % LCL, type B +++ 20 % LCL, type B, T, null LCL, type B

Pronostic Mauvais Moins bon que pour les enfants HIV- Mauvais Meilleurs que pour les adultes HIV- En rémission complète 6 ans après le diagnostic.

Tabl. XIV : Différence de caractéristique des NHL entre les enfants et les adultes ^{(01, 10, 42, 47)}
	Adultes	Enfants	FP, notre patient
	HIV+	HIV-	HIV+	HIV-	Enfant, HIV+
Localisation	Surtout extra-nodal	Surtout nodal	85-90 % extra-nodal, disséminé	Extranodal	Extranodal (hépatique)
Prolifération	Agressivité et dissémination précoce	Parfois lente	Agressivité et dissémination précoce	Rapide	Rapide
Croissance	Souvent folliculaire	Souvent folliculaire	Rarement folliculaire	Rarement folliculaire	Non-folliculaire
Manifestation leucémique	Rare	Rare	Fréquente	Fréquente	Non
Sécrétion paraproteïne	Possible	Possible	Rare	Rare	Non
Homme / Femme	1.3/1	1-2.6 selon le type histologique	3-4/1		Mâle
Invasion CNS, (LCL)	20-40 % lors diagnostic, 60 % lors autopsie	Rare	Fréquent	Rare	Non
Grade	Haut	Variable	Haut	Haut	Haut
Histologie	LBCL, Burkitt et PréB.	Env. 100 % des cas de type B	43 % LCL, type B +++	20 % LCL, type B, T, null	LCL, type B
Pronostic	Mauvais	Moins bon que pour les enfants HIV-	Mauvais	Meilleurs que pour les adultes HIV-	En rémission complète 6 ans après le diagnostic.

Légendes et abréviations : voir page suivante

Tabl. XV : NHL hépatique (FP vs Littérature) ^{(65, 66)}
Evolution Décès Décès (3 m) Nc Nc Perdu de vue (10j) Décès (3m) Décès (2m) Vivant (10 m) Décès (1 s) Nc Décès (3 j) Décès Décès Vivant (7 m) * Vivant (6 m) ** Décès (1 s) Vivant 1m Décès (3j) Vivant (10 m) Vivant 6 ans après le diagnostic

Lymphome Traitement - Chimio Nc Nc Chimio Chimio Chimio Chimio Nc - - - Chimio CHOP Chimio CHOP - Chimio Chimio Chimio

Bilan d'extension Autopsie TDM (a) Laparotomie - Péritonéo-scopie TDM (a,c) BOM TDM (a,c) BOM Autopsie Autopsie Laparotomie Autopsie Autopsie TDM (a,c,t) BOM TDM (a,c,t) BOM Echo, TDM (c ) TDM(a,t), echo, BOM, PBF, PL

Tumeur hépatique Unique Unique Multiple Nc Multiple Multiple Multiple Unique Multiple Nc Multiple Nc Nc Multiple Unique Unique Nc Multiple Multiple Nc Multiple Multiple

EBV - - + -

LCR N N

Grade Haut Haut

Type cellulaire B B B B B B B B B Null B B

Classification / Histologie LDGC Nc Nc Nc Burkitt Burkitt Burkitt LDGC LDGC Nc Burkitt LDGC LDGC LDGC polymo LDGC polymo Immunoblastique Large cell non-cleaved Large cell non-cleaved Anaplastic large cell Nc Large cell LDGC monomo

LDH (N) - 3 - - - - 5 3 - 3 - - 1.5 1 1.5 4.8

Symptomes Douleur abdo, HM EF, HM HM Douleur abdo, HM Anoexie, perte pondérale, HM EF, HM Hépatomégalie, douleur abdo, ictère, perte poids, asthénie Fortuire Dyspnée d'effort EF, perte pond. anémie Perte pon, EF, HM Asthénie, trouble du transit intestinal, dyspnée, HSM

Stade de l'infectionpar le HIV Traitement (mg/j) Non AZT (1200) Nc Nc Non Nc Nc Nc Nc AZT (600) Nc Nc Non DDI (400) AZT (500) AZT

CD4/ CD8 0.24 0.57

CD4 /mm3 Nc Nc Nc Nc 258 Nc Nc Nc Nc 14 % Nc Nc 536 50 98 304

Classification IV C1 II (asympto) Nc IV D (Kaposi) II (asympto) Nc Nc IV D (Kaposi) Nc IV C1 (PCP) IV C1 (MAI) IV C1 II IV C1 IV C1

Facteur de risque Homosex Homosex Toxico iv Homosex Homosex Nc Nc Inconnu Nc Hémo A Homosex Nc Toxico iv Inconnu Bisexuel Vertical

Sexe M M M M M M Nc M Nc M F M Nc M M

Âge (ans) 35 24 22 78 22 41 47 38 78 Nc 40 39 Nc 34 50 43 44 27 34 Nc 44 11.5

Cas Reichert Sirera Sirera
Lopez-Guillermo Lister-Melman
Scoazec Caccamo Schneiderman Dubois Welch Zigler

Brugière

(1,2,3) Mori Trinchieri Chadburn Oriol Scerpella FP

Tabl. XV : NHL hépatique (FP vs Littérature) ^{(65, 66)}
	Evolution	Décès	Décès (3 m)	Nc	Nc	Perdu de vue (10j)	Décès (3m)	Décès (2m)	Vivant (10 m)	Décès (1 s)	Nc	Décès (3 j)	Décès	Décès	Vivant (7 m) *	Vivant (6 m) **	Décès (1 s)		Vivant 1m	Décès (3j)		Vivant (10 m)	Vivant 6 ans après le diagnostic
Lymphome	Traitement	-	Chimio	Nc	Nc		Chimio	Chimio	Chimio	Chimio	Nc	-	-	-	Chimio CHOP	Chimio CHOP	-		Chimio			Chimio	Chimio
Bilan d'extension	Autopsie	TDM (a)	Laparotomie	-		Péritonéo-scopie	TDM (a,c) BOM	TDM (a,c) BOM	Autopsie	Autopsie	Laparotomie	Autopsie	Autopsie	TDM (a,c,t) BOM	TDM (a,c,t) BOM	Echo, TDM (c )						TDM(a,t), echo, BOM, PBF, PL
Tumeur hépatique	Unique	Unique	Multiple	Nc	Multiple	Multiple	Multiple	Unique	Multiple	Nc	Multiple	Nc	Nc	Multiple	Unique	Unique	Nc	Multiple	Multiple	Nc	Multiple	Multiple
EBV														-	-	+						-
LCR														N								N
Grade														Haut								Haut
Type cellulaire							B	B	B		B		B	B	B		B	B	Null		B	B
Classification / Histologie	LDGC	Nc	Nc	Nc	Burkitt	Burkitt	Burkitt	LDGC	LDGC	Nc	Burkitt	LDGC	LDGC	LDGC polymo	LDGC polymo	Immunoblastique	Large cell non-cleaved	Large cell non-cleaved	Anaplastic large cell	Nc	Large cell	LDGC monomo
LDH (N)	-	3	-	-		-	-	5	3	-	3	-	-	1.5	1	1.5						4.8
Symptomes					Douleur abdo, HM	EF, HM	HM	Douleur abdo, HM	Anoexie, perte pondérale, HM		EF, HM			Hépatomégalie, douleur abdo, ictère, perte poids, asthénie	Fortuire	Dyspnée d'effort		EF, perte pond. anémie			Perte pon, EF, HM	Asthénie, trouble du transit intestinal, dyspnée, HSM
Stade de l'infectionpar le HIV	Traitement (mg/j)	Non	AZT (1200)	Nc	Nc		Non	Nc	Nc	Nc	Nc	AZT (600)	Nc	Nc	Non	DDI (400)	AZT (500)						AZT
CD4/ CD8														0.24								0.57
CD4 /mm3	Nc	Nc	Nc	Nc		258	Nc	Nc	Nc	Nc	14 %	Nc	Nc	536	50	98						304
	Classification	IV C1	II (asympto)	Nc	IV D (Kaposi)		II (asympto)	Nc	Nc	IV D (Kaposi)	Nc	IV C1 (PCP)	IV C1 (MAI)	IV C1	II	IV C1	IV C1
Facteur de risque	Homosex	Homosex	Toxico iv	Homosex		Homosex	Nc	Nc	Inconnu	Nc	Hémo A	Homosex	Nc	Toxico iv	Inconnu	Bisexuel						Vertical
	Sexe	M				M	M	M	M	M	Nc	M		Nc				M	F	M	Nc	M	M
	Âge (ans)	35	24	22	78	22	41	47	38	78	Nc	40	39	Nc	34	50	43	44	27	34	Nc	44	11.5
	Cas	Reichert	Sirera	Sirera	Lopez-Guillermo	Lister-Melman	Scoazec	Caccamo	Schneiderman	Dubois	Welch	Zigler	Brugière (1,2,3)	Mori	Trinchieri	Chadburn	Oriol	Scerpella	FP

Tabl. XVI : Comparaison des cas de NHL chez les enfants HIV positif (FP vs littérature)
Evolution Mort après 6 sem Mort, Dx NHL lors autopsie Atteinte abdo, SNC Mort après 4 m Rémission complète à 20 m Mort à 2s Mort à 2m Mort à 17m, Dx NHL lors autopsie P Rem Rem Rem CR 9 m Rem Mort CR, 2 m CR, rechute SNC CR CR, 3m CR, mort après 20 m CR, 1 a CR, > ; 6 m Rémission complète à 6 ans

Toxicité de la chimiothérapie 0 toxicité organique, 0 agranulocytose fébrile 0 toxicité organique, 3 agranulocytose, aucune fébrile Neutropénie fébrile (2x)

Traitement annexe PCP, Ig PCP, Ig PCP, Ig PCP, Ig PCP, Ig PCP, Ig, Ddi

Traitement de la néoplasie Nihil (refusé) Nihil Chimio 1 Chimio, RT, chir. Nihil Nihil Chimio 2 COMP Nihil 75 % Chimio
14 % paliatif
11 % s COMP COMP CHOP + IT Chimio RT RT MTX-ARA C C, A, P COMP RT, chimio 1 RT, chimio 1 CHOP-M CHOP-M Chimio

Invasion Abdo, foie, rein, pancréas, ADP SNC, poumons Gl. salivaire sousmandibulaire Multiviscrérale > ;80 % extranodal Abdo, foie, rate, ADP

Type de néoplasie B-NHL large cell B-NHL Burkitt B-NHL Burkitt B-NHL B-NHL B-NHL B-NHL B-NHL petites cellules clivées B > ;> ; T > ; ni B ni T Lymphome diffus à grandes cellules B

Etat immun (CD4) 170 300 1690 660 d 304

EBV + + + + + - - ? Non détecté ? + + + - + - ? ? + + ? ? -

Présentation de la néoplasie Ictère, HSM, SNC, paralysie Autopsie Masse submandibulaire Néo oeil, douleur abdo. HSM, convuslion Ptose, hémiparésie HSM, vom, douleur abdo. HSM, ADP Abdo (invagination) HM Amygdale Pulm/SNC Pulm/SNC SNC Abdo (invagination) Abdo (invagination) SNC Glandes salivaires Orbites, ovaires. Machoire, lèvre, abdo. Machaoire, abdo, HM Asthénie, dyspnée, HSM, trouble du transit intestinal

Age HIV/Néoplasie 11.8a/13a 1a/3a 1.3a/2.7a 5a/6.5a /5m /12m /3.8a /18m 3m/17m Sang /13.4a
Vert /4.3a /8a /4a /4.5a /13m /5a /10a /3.8a /3a /18m 1.3a /6.5a /13a /2a 3.5a/11.5a

Infection HIV Hémophilie Verticale Verticale Verticale Verticale Verticale Verticale Verticale Verticale 58 % vert.
34% sang
5 % sexe Transfusion Verticale Transfusion Verticale Verticale Transfusion Verticale Verticale Verticale Verticale Verticale Transfusion Verticale Verticale

Sexe M F M F M M F F 61 % M
39 % F M

Cas 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 F.P

Tabl. XVI : Comparaison des cas de NHL chez les enfants HIV positif (FP vs littérature)
Evolution	Mort après 6 sem	Mort, Dx NHL lors autopsie	Atteinte abdo, SNC Mort après 4 m	Rémission complète à 20 m	Mort à 2s	Mort à 2m			Mort à 17m, Dx NHL lors autopsie	P	Rem	Rem	Rem	CR 9 m	Rem	Mort	CR, 2 m	CR, rechute SNC	CR	CR, 3m	CR, mort après 20 m	CR, 1 a	CR, > ; 6 m	Rémission complète à 6 ans
Toxicité de la chimiothérapie			0 toxicité organique, 0 agranulocytose fébrile	0 toxicité organique, 3 agranulocytose, aucune fébrile																				Neutropénie fébrile (2x)
Traitement annexe	PCP, Ig	PCP, Ig	PCP, Ig	PCP, Ig						PCP, Ig														PCP, Ig, Ddi
Traitement de la néoplasie	Nihil (refusé)	Nihil	Chimio 1	Chimio, RT, chir.	Nihil	Nihil	Chimio 2	COMP	Nihil	75 % Chimio 14 % paliatif 11 % s	COMP	COMP	CHOP + IT	Chimio	RT	RT	MTX-ARA C	C, A, P	COMP	RT, chimio 1	RT, chimio 1	CHOP-M	CHOP-M	Chimio
Invasion	Abdo, foie, rein, pancréas, ADP	SNC, poumons	Gl. salivaire sousmandibulaire						Multiviscrérale	> ;80 % extranodal														Abdo, foie, rate, ADP
Type de néoplasie		B-NHL large cell	B-NHL Burkitt	B-NHL Burkitt	B-NHL	B-NHL	B-NHL	B-NHL	B-NHL petites cellules clivées	B > ;> ; T > ; ni B ni T														Lymphome diffus à grandes cellules B
Etat immun (CD4)	170	300	1690	660						d														304
EBV	+	+	+	+	+	-	-	?	Non détecté		?	+	+	+	-	+	-	?	?	+	+	?	?	-
Présentation de la néoplasie	Ictère, HSM, SNC, paralysie	Autopsie	Masse submandibulaire	Néo oeil, douleur abdo.	HSM, convuslion	Ptose, hémiparésie	HSM, vom, douleur abdo.	HSM, ADP			Abdo (invagination)	HM	Amygdale	Pulm/SNC	Pulm/SNC	SNC	Abdo (invagination)	Abdo (invagination)	SNC	Glandes salivaires	Orbites, ovaires.	Machoire, lèvre, abdo.	Machaoire, abdo, HM	Asthénie, dyspnée, HSM, trouble du transit intestinal
Age HIV/Néoplasie	11.8a/13a	1a/3a	1.3a/2.7a	5a/6.5a	/5m	/12m	/3.8a	/18m	3m/17m	Sang /13.4a Vert /4.3a	/8a	/4a	/4.5a	/13m	/5a	/10a	/3.8a	/3a	/18m	1.3a	/6.5a	/13a	/2a	3.5a/11.5a
Infection HIV	Hémophilie	Verticale	Verticale	Verticale	Verticale	Verticale	Verticale	Verticale	Verticale	58 % vert. 34% sang 5 % sexe	Transfusion	Verticale	Transfusion	Verticale	Verticale	Transfusion	Verticale	Verticale	Verticale	Verticale	Verticale	Transfusion	Verticale	Verticale
Sexe	M	F	M	F	M	M	F	F		61 % M 39 % F														M
Cas	01	02	03	04	05	06	07	08	09	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	F.P

Légende tableaux XV & XVI

Nc : Non-communiqué.

TDM : tomodensitométrie (a) abdominale, (t) thoracique, (c) crânienne

LDGC : Lymphome diffus à grandes cellules centroblastiques

BOM : biopsie ostéo-médullaire

Burkitt : lymphome à petites cellules non clivées

NHL : Non-Hodgkin Lymphoma

m : mois, s : semaine(s), j : jour(s)

Néo : Néoplasie

HM, HSM : Hépatomégalie, hépatosplénomégalie

SNC : Système nerveux central

ADP : Adénopathie

Abdo : Abdominal

* Survie à 30 m, 0 rechute. Disparition de la tumeur.

** Survie à 6m, régression partielle de la tumeur

Tableau XVI Cas 1 à 4 article 63

Cas 5 à 8 article 57

Cas 9 article 29

Cas 10 article 47

Cas 11-23 article 18

Chimio Chimiothérapie non spécifiée

Chimiothérapie 1 Doxorubicine, etoposide, vincristine, methotrexate (MTX), cyclophosphamide, bléomycine, prednisone & prophylaxie du système nerveux central avec ARA-C puis MTX, prednisone

Chimiothérapie 2 MTX, ARA-C, cyclophosphamide, adriamycine, doxorubicine, prednisone

COMP MTX, vincristine, cyclophosphamide, prednisone.

CHOP Cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prédnisone

CHOP-M CHOP + methotrexate

C Cyclophosphamide

A ARA-C

P Prednisone

IT Intra-thécale

RT Radiothérapie

PCP Prophylaxie anti Pneumocystis carinii

Ig Transfusion d'immunoglobuline

d Pas d'évidence d'immunosuppression (CD4 > ; 25 % des lymphocytes totaux) 13-20 %

Immunosuppression modérée (CD4 15-24 % des lymphocytes totaux) 6-12 %

Immunosuppression sévère (CD4 < ; 15%) 40-80 %

s Chimio : Cyclophosphamide, vincristine, MTX, prédnisone, doxorubicine, cytarabine

p 63 % de réponse complète pour toutes les néoplasies confondues, 54 % pour les NHL

25 % de réponse partielle pour toutes les néoplasies confondues, 31 % pour les NHL

8 % de patient " stable " pour toutes les néoplasies confondues, 9 % pour les NHL

4 % de décès pour toutes les néoplasies confondues, 6 % pour les NHL

Tabl. XVII : Caractéristiques des lymphomes selon la population à risque ⁽³⁹⁾
Caractéristique Adultes HIV- Adultes Immunodéficients Enfants HIV- Enfants HIV+ FP

Clinique Syndrome ganglionnaire extragan-glionnaire, symptôme B Syndrome ganglionnaire extragan-glionnaire, symptôme B ... Syndrome ganglionnaire extragan-glionnaire, symptôme B Syndrome ganglionnaire extragan-glionnaire, symptôme B Asthénie, HSM, trouble du transit intestinal, dyspnée.

Localisation* Nodale Extranodale Extranodale Extranodale Extranodale (foie)

Evolution Moins rapide Rapide, invasive Moins rapide Invasive Invasive

Stade NHL** Souvent bas III-IV Variable III-IV III-IV

Grade Souvent bas Haut Haut Haut Haut

B vs T B B B B B

EBV Parfois Fréquent Parfois Fréquent -

Histologie 20% LCL 43% LCL LCL

Traitement et complications Moins d'infections que chez HIV+ Infections opportunistes, neutropénie ++ Moins d'infections que chez HIV+ Infections opportunistes, cytopénies Neutropénies fébriles (2x)

*Extranodal : Hépatique, splénique, CNS, osseuse... Les localisations dans le tractus gastro-intestinal et dans le CNS sont fréquentes à tous les âges⁽⁰¹⁾.
**Stade au moment du diagnostique du NHL⁽⁰¹⁾.

Tabl. XVII : Caractéristiques des lymphomes selon la population à risque ⁽³⁹⁾
Caractéristique	Adultes HIV-	Adultes Immunodéficients	Enfants HIV-	Enfants HIV+	FP
Clinique	Syndrome ganglionnaire extragan-glionnaire, symptôme B	Syndrome ganglionnaire extragan-glionnaire, symptôme B ...	Syndrome ganglionnaire extragan-glionnaire, symptôme B	Syndrome ganglionnaire extragan-glionnaire, symptôme B	Asthénie, HSM, trouble du transit intestinal, dyspnée.
Localisation*	Nodale	Extranodale	Extranodale	Extranodale	Extranodale (foie)
Evolution	Moins rapide	Rapide, invasive	Moins rapide	Invasive	Invasive
Stade NHL**	Souvent bas	III-IV	Variable	III-IV	III-IV
Grade	Souvent bas	Haut	Haut	Haut	Haut
B vs T	B	B	B	B	B
EBV	Parfois	Fréquent	Parfois	Fréquent	-
Histologie			20% LCL	43% LCL	LCL
Traitement et complications	Moins d'infections que chez HIV+	Infections opportunistes, neutropénie ++	Moins d'infections que chez HIV+	Infections opportunistes, cytopénies	Neutropénies fébriles (2x)
Extranodal : Hépatique, splénique, CNS, osseuse... Les localisations dans le tractus gastro-intestinal et dans le CNS sont fréquentes à tous les âges⁽⁰¹⁾. *Stade au moment du diagnostique du NHL⁽⁰¹⁾.

Tabl.XVIII : Facteurs pronostiques chez les patients HIV+
Bon pronostic.
Plus longue survie Mauvais pronostic
Survie médiocre FP

CD4 Plus élevé (> ;200) Plus bas (< ;200) 304*

Score de Karnovsky > ;70 £70 80

Diagnostic de SIDA antérieur à celui de NHL Non Oui Non

Envahissement médullaire Non Oui Non

Localisation extra-ganglionnaire Non Oui Oui

Nombres de sites extranodaux envahis < ;2 ³2 Plus de 2

Invasion médullaire et/ou du système nerveux central Non Oui Non

Taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) Normal Elevé (> ;500) Elevé (2148)

EBV Absent Présent Absent

Clonalité NHL polyclonal NHL monoclonal Monoclonal

Réarrangement du gène c-myc Absent Possible Non

Type histologique du lymphome Lymphome à grandes cellules Burkitt, Burkitt-like, Immunoblastique Lymphome hépatique à grandes cellules

Réponse complète au traitement Plus fréquente Moins fréquente Excellente

Taux de beta2-µ-globuline Normal Elevé Elevé

Stade du lymphome I-II III-IV III

Âge (> ;/< ; 30 ans) < ; 30 ans > ; 30 ans 11 ans 7 mois

Symptômes B Non Oui Oui

* dysfonction immunitaire modérée

Tabl.XVIII : Facteurs pronostiques chez les patients HIV+
	Bon pronostic. Plus longue survie	Mauvais pronostic Survie médiocre	FP
CD4	Plus élevé (> ;200)	Plus bas (< ;200)	304*
Score de Karnovsky	> ;70	£70	80
Diagnostic de SIDA antérieur à celui de NHL	Non	Oui	Non
Envahissement médullaire	Non	Oui	Non
Localisation extra-ganglionnaire	Non	Oui	Oui
Nombres de sites extranodaux envahis	< ;2	³2	Plus de 2
Invasion médullaire et/ou du système nerveux central	Non	Oui	Non
Taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH)	Normal	Elevé (> ;500)	Elevé (2148)
EBV	Absent	Présent	Absent
Clonalité	NHL polyclonal	NHL monoclonal	Monoclonal
Réarrangement du gène c-myc	Absent	Possible	Non
Type histologique du lymphome	Lymphome à grandes cellules	Burkitt, Burkitt-like, Immunoblastique	Lymphome hépatique à grandes cellules
Réponse complète au traitement	Plus fréquente	Moins fréquente	Excellente
Taux de beta2-µ-globuline	Normal	Elevé	Elevé
Stade du lymphome	I-II	III-IV	III
Âge (> ;/< ; 30 ans)	< ; 30 ans	> ; 30 ans	11 ans 7 mois
Symptômes B	Non	Oui	Oui
* dysfonction immunitaire modérée

Tabl. XIXa : Karnovsky Score
Status clinique Score

Normal, pas de plainte, pas d'évidence de maladie. 100

Capable d'avoir une activité normale, signes ou symptômes mineurs de maladie. 90

Activité normale à l'effort, quelques signes ou symptômes de maladie. 80

Care for self, incapable d'avoir une activité normale ou un travail actif. 70

Nécessite une assistance occasionnelle mais en majorité indépendant. 60

Nécessite une aide considérable et des soins médicaux fréquents. 50

Invalide, nécessite des soins particuliers et une assistance. 40

Invalidité sévère, hospitalisation indiquée au risque d'une mort non-imminente 30

Très malade, hospitalisation nécessaire, besoin d'un traitement actif" supportif " 20

Moribond, processus fatal progressant rapidement. 10

Mort 0

Tabl. XIXa : Karnovsky Score
Status clinique	Score
Normal, pas de plainte, pas d'évidence de maladie.	100
Capable d'avoir une activité normale, signes ou symptômes mineurs de maladie.	90
Activité normale à l'effort, quelques signes ou symptômes de maladie.	80
Care for self, incapable d'avoir une activité normale ou un travail actif.	70
Nécessite une assistance occasionnelle mais en majorité indépendant.	60
Nécessite une aide considérable et des soins médicaux fréquents.	50
Invalide, nécessite des soins particuliers et une assistance.	40
Invalidité sévère, hospitalisation indiquée au risque d'une mort non-imminente	30
Très malade, hospitalisation nécessaire, besoin d'un traitement actif" supportif "	20
Moribond, processus fatal progressant rapidement.	10
Mort	0

Tabl. XIXb : Eastern Cooperative Oncology Group
Status clinique Score

Absence de symptôme. 0

Sujet symptomatique mais pouvant produire une activité ambulatoire normale. 1

Sujet alité moins de 50 % de la journée. 2

Sujet alité plus de 50 % de la journée 3

Sujet alité en permanence, nécessitant une aide pour les gestes quotidiens. 4

Tabl. XIXb : Eastern Cooperative Oncology Group
Status clinique	Score
Absence de symptôme.	0
Sujet symptomatique mais pouvant produire une activité ambulatoire normale.	1
Sujet alité moins de 50 % de la journée.	2
Sujet alité plus de 50 % de la journée	3
Sujet alité en permanence, nécessitant une aide pour les gestes quotidiens.	4

Tabl. XX : Evolution chez l'adulte HIV et sous-type histologique de NHL⁽²⁴⁾
Centroblastique Anaplastique à larges cellules B Immunoblastique

Rémission complète 57 % 45 % 42 %

Rémission complète rapide (3 cycles de chimiothérapie) 47 % 23 % 36 %

Rechute 29 % 30 % 70 %

Rechute précoce Plus faible Plus faible 9 %

Survie Maximum Moyenne Minimum

Tabl. XX : Evolution chez l'adulte HIV et sous-type histologique de NHL⁽²⁴⁾
	Centroblastique	Anaplastique à larges cellules B	Immunoblastique
Rémission complète	57 %	45 %	42 %
Rémission complète rapide (3 cycles de chimiothérapie)	47 %	23 %	36 %
Rechute	29 %	30 %	70 %
Rechute précoce	Plus faible	Plus faible	9 %
Survie	Maximum	Moyenne	Minimum

Parmi les lymphomes non hodgkiniens centroblastiques, on ne note pas de différence notoire entre les différents sous-types histologiques.

Il semble que les patients avec un NHL B-IB aient de préférence les caractéristiques suivantes : Sexe masculin, KPS bas, stade élevé (III-IV), un taux de LDH élevé (signant une maladie active), une invasion de la peau et / ou de l'os mais pas d'invasion de la moelle osseuse. Ceci comparativement aux NHL centroblastique.

Ces même caractéristiques - à l'exception de la prédominance masculine - sont également retrouvée mais de façon moins prononcée avec les NHL B-ALC (24).

Tabl. XXI : Définition de la classification " level of site involvement " (LSI)
LSI I Invasion de ganglions lymphatiques uniquement. L'anneau de Waldeyer et la rate peuvent être envahis.

LSI II Envahissement extranodulaire +/- LSI I

LSI III Envahissement de ganglions lymphatiques rétropéritonéaux +/- LSI I

LSI IV Masse médiastinale volumineuse (supérieur au tiers du diamètre thoracique +/- LSI I, II ou III

LSI V Envahissement extraganglionnaire et rétropéritonéal +/- LSI I

Tabl. XXI : Définition de la classification " level of site involvement " (LSI)
LSI I	Invasion de ganglions lymphatiques uniquement. L'anneau de Waldeyer et la rate peuvent être envahis.
LSI II	Envahissement extranodulaire +/- LSI I
LSI III	Envahissement de ganglions lymphatiques rétropéritonéaux +/- LSI I
LSI IV	Masse médiastinale volumineuse (supérieur au tiers du diamètre thoracique +/- LSI I, II ou III
LSI V	Envahissement extraganglionnaire et rétropéritonéal +/- LSI I

5.2 Images

Image I : Courbe staturo-pondérale de FP

Image II : US abdominal du 29 septembre 1995

Hépatosplénomégalie importante. Présence de multiples lésions hypo-échogènes hétérogènes réparties dans les deux lobes hépatiques ainsi que dans la rate. Multiples adénopathies inter-aortico-cave (non visualisée sur ces images).

Image III : CT abdominal du 30 septembre 1995

Multiples nodules hypodenses hépatiques ainsi que de nombreuses adénopathies rétropéritonéales (diamètre maximal de 4 cm).

Image IV : PBF du 03 octobre 1995

Importante infiltration hépatique par un lymphome malin diffus à grandes cellules B centroblastiques. Infiltrat constitué d'un mélange de centroblastes plus ou moins polymorphes et quelques immunoblastes.

Par ailleurs, inflammation portale focale constituées de lymphocytes B et T.

Image V : US abdominal après un mois de traitement (8 novembre 1995)

Echostructure relativement homogène sans lésion focale parenchymateuse décelée. Persistance d'une hépatosplénomégalie.

Par ailleurs disparition des adénopathie aortico-cave (non visualisée sur cette image).

Image VI : CT abdominal après un mois de traitement (13 novembre 1995)

Persistance de multiples nodules hypodenses disséminées dans la totalité du foie ainsi que dans le rétro-péritoine dont la taille a nettement diminué. Diminution de l'hépatosplénomégalie.

Image VII : US abdominal un an après arrêt de la chimiothérapie (5 août 1996)

Foie légèrement hétérogène sans adénopathie hilaire objectivée. Légère splénomégalie (13 cm) résiduelle avec deux adénopathies hilaires infra-centimétriques.

Image VIII : CT-abdominal un an après arrêt de la chimiothérapie (14 novembre 1996)

Persistance d'adénopathies rétropéritonéales d'environ 1 cm de diamètre. Parenchyme hépatique et splénique homogène. Pas d'organomégalie.

Karnovsky	80
Diagnostic antérieur de SIDA	Non
Envahissement médullaire	Non
Localisation extra-ganglionnaire	Oui
Taux de CD4	305
Taux de LDH	Augmenté (254)
Type histologique	Lymphome à larges cellules

Tableau XVI		Cas 1 à 4		article 63
		Cas 5 à 8		article 57
		Cas 9		article 29
		Cas 10		article 47
		Cas 11-23		article 18
Chimio			Chimiothérapie non spécifiée
Chimiothérapie 1			Doxorubicine, etoposide, vincristine, methotrexate (MTX), cyclophosphamide, bléomycine, prednisone & prophylaxie du système nerveux central avec ARA-C puis MTX, prednisone
Chimiothérapie 2			MTX, ARA-C, cyclophosphamide, adriamycine, doxorubicine, prednisone
COMP			MTX, vincristine, cyclophosphamide, prednisone.
CHOP			Cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prédnisone
CHOP-M			CHOP + methotrexate
C	Cyclophosphamide
A	ARA-C
P	Prednisone
IT	Intra-thécale
RT	Radiothérapie
PCP	Prophylaxie anti Pneumocystis carinii
Ig	Transfusion d'immunoglobuline
d	Pas d'évidence d'immunosuppression (CD4 > ; 25 % des lymphocytes totaux)				13-20 %
	Immunosuppression modérée (CD4 15-24 % des lymphocytes totaux)				6-12 %
	Immunosuppression sévère (CD4 < ; 15%)				40-80 %
s	Chimio : Cyclophosphamide, vincristine, MTX, prédnisone, doxorubicine, cytarabine
p	63 % de réponse complète pour toutes les néoplasies confondues, 54 % pour les NHL
	25 % de réponse partielle pour toutes les néoplasies confondues, 31 % pour les NHL
	8 % de patient " stable " pour toutes les néoplasies confondues, 9 % pour les NHL
	4 % de décès pour toutes les néoplasies confondues, 6 % pour les NHL