[Précédent]

Introduction

      Certaines pathologies hépatiques sévères conduisent à une perte irréversible et fatale à long terme de la fonction hépatique. La seule alternative thérapeutique est alors la greffe hépatique (1). Les pathologies hépatiques en elles-mêmes n'affectent pas que la fonction du foie mais également d'autres systèmes, en particulier l'os. Pendant l'évolution de la maladie hépatique, l'os souffre d'ostéopénie due à plusieurs mécanismes dont tous ne sont pas élucidés. Les maladies hépatiques dites cholestatiques (cirrhose biliaire primitive et cholangite sclérosante) engendrent principalement une ostéoporose (perte globale de l'os) ainsi que dans une minorité de cas une ostéomalacie (remplacement de l'os trabéculaire par de l'ostéoïde non calcifié) (2). Cette dernière est due à une mauvaise absorption de la vitamine D en raison du manque de sels biliaires dans le tractus digestif.

      Beaucoup de facteurs sont nécessaires afin que l'équilibre osseux soit maintenu. Ils comprennent le taux de remodelage osseux, l'activité à la fois des ostéoclastes et des ostéoblastes, l'équilibre calcique sanguin, le taux d'hormone parathyroïdienne (=PTH), de vitamine D (dont la synthèse de 25-OH vit D se fait dans le foie), et de calcitonine, les stéroïdes sexuels, l'hormone thyroïdienne, l'hormone de croissance ainsi que d'autres facteurs moins connus comme les interleukines, les prostaglandines, le TNF et l'IGF1 et 2. Des variables plus générales interviennent également : mobilisation, masse musculaire.

      Les maladies cholestatiques, connues pour entraîner l'ostéopénie la plus importante des maladies hépatiques (3), entraînent une diminution de l'absorption intestinale de vitamine D. Ceci devrait engendrer massivement une ostéomalacie mais l'ostéoporose est actuellement la pathologie osseuse la plus fréquente chez ces patients, en majorité des femmes (4). Le taux de formation osseuse est diminué. Donc, la vitamine D n'a que peu d'influence sur l'ostéopénie chez les patients souffrant de maladies cholestatiques. Le taux d'ostéomalacie est variable selon les études. L'absorption du calcium est également prétéritée chez les patients souffrant de maladies cholestatiques mais un apport supplémentaire de vitamine D et de Ca n'a pas montré d'effet bénéfique chez ces patients avant greffe (5). Tant dans la cirrhose biliaire primitive que dans la cholangite sclérosante, on ne retrouve pas de modification du taux de PTH (2). Une autre hypothèse pourrait être un taux bas d'ostéocalcine en raison d'une malabsorption de la vitamine K dont elle dépend. Le turn-over osseux semble affecté chez une partie de ces patients avec une augmentation de la résorption osseuse et une diminution de la formation osseuse chez 50% d'entre eux. Une diminution des stéroïdes sexuels tant chez la femme (oestrogènes) que chez l'homme est également présente (6). L'emploi de stéroïdes à but thérapeutique peuvent évidemment participer à la perte osseuse (voir ci-après). Toutefois, cette médication a été délaissée dans la plupart des cas de cirrhose biliaire primitive en raison du manque d'effet bénéfique en regard de l'importance des effets secondaires, principalement osseux (7). Une étude portant sur 23 patientes (8) souffrant de cirrhose biliaire primitive montre que la calcémie est normale ainsi que le taux de PTH pour 78% d'entre elles, par contre que l'ostéocalcine est diminuée chez 74% de cette population. 30% ont une anomalie radiologique de la colonne vertébrale. Même si le z-score est diminué de -1DS, cette différence avec une population normale n'est pas statistiquement significative. Le manque d'oestrogènes chez la femme insuffisante hépatique peut avoir une relation avec un déficit hypothalamique. Une étude de 1997 (9) montre que la prise d'oestrogène exogène est bénéfique pour l'état osseux chez des patientes atteintes d'insuffisances d'hormones sexuelles d'origine hypothalamique. Toutefois, une substitution hormonale est peu prescrite en cas d'insuffisance hépatique.

      En ce qui concerne les patients souffrant de maladies hépatiques non cholestatiques, la maladie osseuse prédominante est également l'ostéoporose (10). La physiopathologie n'en est pas encore vraiment expliquée. Les stéroïdes semblent impliqués (4) pour les patients en recevant, par exemple dans l'hépatite chronique active. L'effet toxique direct de l'alcool ou via un hypogonadisme peuvent également être en cause. Les hommes d'âge moyen souffrant d'ostéoporose sont connus pour être en majorité grands consommateurs d'alcool, sans forcément être porteur d'une cirrhose, et tabagiques (10). Interviennent aussi chez les alcooliques, la dénutrition avec des apports diminués en calcium et vitamine D et une association avec un tabagisme actif (4). Ceci engendre un turn-over osseux diminué et une durée de vie des ostéoblastes raccourcies.

      Les patients ayant une hémochromatose peuvent souffrir d'insuffisance gonadique, d'un effet négatif de la surcharge ferrique sur l'activité des ostéoblastes entraînant une diminution de la formation osseuse (11).

      Le squelette du malade hépatique est également soumis à une perte musculaire et à une malnutrition. L'ostéopénie engendrée par les pathologies hépatiques entraîne des fractures pathologiques qui entravent la qualité de vie des patients. Les fractures sont particulièrement fréquentes chez les personnes souffrant de cirrhose biliaire primitive.

      La greffe hépatique, geste chirurgical majeur salvateur, a pour but de restaurer une fonction hépatique normale. Elle est indiquée lorsque la maladie hépatique est progressive et l'insuffisance hépatique irréversible. C'est-à-dire lorsque les patients souffrent de varices oesophagiennes, d'ascite incontrôlée, de péritonite bactérienne spontanée, d'encéphalopathie organique, de syndrome hépatorénal, de coagulopathie persistante, d'ostéodystrophie hépatique, d'asthénie sévère, de malnutrition, de sepsis biliaires et parfois de certaines pathologies tumorales hépatiques. Les pathologies les plus fréquentes conduisant à l'indication d'une greffe hépatique sont, sans ordre de fréquence, les hépatites fulminantes, les insuffisances hépatocellulaires sur maladie auto-immune, sur hépatites virales chroniques, sur alcoolisme, les désordres cholestatiques (cirrhose biliaire primitive et cholangite sclérosante), certaines pathologies vasculaires telle le syndrome de Budd-Chiari et des pathologies métaboliques comme l'hémochromatose et enfin les hépatocarcinomes. La greffe hépatique permet donc une meilleure survie au prix d'une immunosuppression efficace mais entraînant des effets secondaires. Cette survie donne le temps aux pathologies osseuses de se révéler.

      Les greffes d'organe sont effectuées afin de sauver la vie de la personne dont l'organe atteint est irrémédiablement et létalement déficient. Toutes les greffes sont grevées à des degrés divers de troubles osseux (12). La période la plus critique suivant la greffe concerne les 3 à 6 premiers mois. La zone la plus à risque d'ostéopénie semble être la colonne lombaire. Les facteurs les plus souvent incriminés sont les stéroïdes administrés à très hautes doses en particulier le premier mois suivant la greffe d'organe et les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine A et le FK 506 ou tacrolimus.

      Les steroids (13, 14) ont des effets indirects sur l'os. Ils inhibent l'absorption intestinale de calcium de façon directe et peut-être via une action sur la vitamine D, ils augmentent la perte urinaire de calcium par une action sur les tubules rénaux. Ces 2 effets engendrent une hypocalcémie, laquelle entraîne une hyperparathyroïdie secondaire qui augmente alors la résorption osseuse. Un autre effet indirect des stéroïdes sur le métabolisme osseux est son action sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (feed-back négatif) et entraîne une diminution de la fonction tant ovarienne que testiculaire. Les gonades sont aussi la cible d'une action directe inhibitrice des stéroïdes. Les stéroïdes ont également un effet direct sur le métabolisme osseux. Par une diminution de l'IGF1 et de la production d'ostéocalcine, la formation osseuse diminue. De plus, ils accélèrent la résorption osseuse. Il existe probablement des effets via les prostaglandines et autres cytokines.

      Une ostéoporose survient chez 50% des patients traités par des stéroïdes au long cours quelle que soit leur indication. La perte osseuse due aux stéroïdes est toujours dépendante de la dose reçue. C'est pourquoi de manière unanime, les auteurs préconisent en toute circonstance d'utiliser la dose minimale nécessaire (15), une molécule de demi-vie courte et de manière concomitante de préserver le capital musculaire par une activité physique et une alimentation normale.

      La ciclosporine, elle, entraîne une résorption osseuse plus importante que sa formation et donc une perte osseuse sur remodelage accéléré (16). Ceci a également été démontré chez les animaux pour le tacrolimus.

      Il est difficile chez tous les patients greffés de savoir qu'elle est la part des stéroïdes ou des autres agents immunosuppresseurs dans la survenue d'une ostéopénie post greffe.

      Chaque greffe d'organe a sur le plan osseux des facteurs de risque ante et post greffe différents prouvés ou supposés. Les greffés rénaux souffrent, avant greffe, d'hyperparathyroïdie secondaire, d'urémie et d'accumulation d'aluminium due aux dialyses, ce qui participe à la perte osseuse avant la greffe. Dans leur cas, la perte osseuse est documentée dans 6 à 15 % des cas après greffe et est précoce (17). Toutefois, la prévalence des fractures est nettement inférieure à celle des greffés cardiaques ou hépatiques. Les greffés cardiaques, eux, ont un os quasiment normal avant l'intervention chirurgicale alors qu'ils sont soumis fréquemment à une insuffisance rénale, hépatique, à une inactivité continuelle en stade IV de dyspnée, et à des doses importantes de diurétiques de l'anse. Après leur greffe cardiaque, ils souffrent d'un taux important de perte osseuse aussi bien au niveau de la colonne lombaire (entre 18 et 50% de fractures vertébrales) que du fémur en raison de l'effet des stéroïdes, de la ciclosporine et d'un hypogonadisme (18, 19). Dans l'étude de Shane et coll (18), 36% des greffés cardiaques ont 2 fractures en moyenne la plupart vertébrales avec une prédominance chez les femmes. Aucun facteur de risque ne prédit qui aura une fracture après greffe. Les greffés pulmonaires n'ont été étudiés que tardivement (voir discussion).

      Epstein et coll (12) suggèrent pour tous les greffés, dont les greffés hépatiques dont nous parlerons ci-dessous, que soient recherchés les facteurs de risque tels l'hypovitaminose D, les troubles thyroïdiens, l'hypogonadisme, les ménopauses précoces, le manque d'exercice physique, la consommation excessive d'alcool, le tabagisme, et les médicaments délétères (diurétiques de l'anse, la substitution hormonale thyroïdienne, les agents anticonvulsivants). Les mesures de laboratoire devraient être faites en ce qui concerne le métabolisme phosphocalcique, la fonction rénale. Leurs recommandations concernent un encouragement à l'exercice physique et une prise additionnelle de calcium et de vitamine D.

      En effet, les conséquences de l'ostéoporose pour les patients greffés sont importantes : douleurs osseuses, immobilisation en raison de fractures, et même, ainsi que bien connu chez les patients « tout-venant » ostéoporotiques avec des fractures pathologiques, une mortalité possiblement plus importante. Une étude (20) montre que le taux de mortalité post-fracture du col fémoral sur ostéoporose est augmenté d'un facteur de 2.18 fois chez la femme, de 3.17 fois chez l'homme par rapport à une population témoin. Le taux de mortalité est augmenté après fracture vertébrale de 1.92 fois chez la femme et de 2.38 fois chez l'homme. Il est augmenté dans une moindre mesure en ce qui concerne d'autres fractures dites mineures. A ma connaissance, il n'existe pas de données sur le taux de mortalité dû aux fractures sur ostéoporose chez les greffés. Mais ces dernières sont nombreuses, entre 22 et 38% après une greffe hépatique (21).

      Enfin, les patients bénéficiant d'une greffe hépatique ont, comme décrit plus haut, une perte osseuse importante avant la greffe. Après greffe, plusieurs études montrent une perte osseuse. Les facteurs de risque recherchés ne sont pas toujours significatifs dans la prédiction de qui souffrira d'ostéoporose ou qui aura une fracture.

      Une étude (22) montre que sur 31 patients, seulement 8.4% d'entre eux souffrent de fractures avant greffe hépatique contre 29% pendant l'année qui suit la greffe hépatique. Les trois facteurs de risque qui ressortent sont la ménopause précoce, la cirrhose biliaire primitive et l'alcoolisme chronique.

      Les femmes atteintes de cirrhose biliaire primitive sont les plus atteintes, ceci est corrélé à un score de gravité de leur maladie avant greffe élevé (23). Cette étude comprend 200 femmes mais seulement 20 d'entre elles ont pu être suivies après greffe hépatique. L'os, 2 ans après la greffe hépatique, après une perte initiale, avait retrouvé son taux de minéralisation d'avant la greffe. Entre-temps, 65% des patientes avaient souffert de fractures après leur greffe.

      Un tiers de fractures vertébrales surviennent après une greffe hépatique principalement durant le deuxième trimestre même si l'os était préservé. Ce groupe utilisait des doses de stéroïdes élevées (24). La colonne vertébrale est connue pour subir une déminéralisation osseuse durant les 3 premiers mois post greffe hépatique (3). Certaines études (25) montrent une perte osseuse à 3 mois post greffe mais pas à 12 mois ; d'autres (26), portant sur 71 patients ne montrent pas d'amélioration à un an. Aucun facteur de risque n'est retrouvé significatif statistiquement (ni le poids, ni le sexe, ni l'âge au moment de la transplantation ni le traitement immunosuppresseur). L'étude de Navasa et coll (27), qui suit 91 patients pendant 13 mois en moyenne, ne met pas non plus de facteurs de risque d'ostéoporose en évidence. Là, 24% des patients greffés hépatiques ont une fracture en 13 mois. L'absence de facteur de risque est retrouvée fréquemment ce qui limite la prévention.

      Différentes stratégies de prévention ont été élaborées pour les patients après greffe hépatique. La seule appliquée a été la prise de Ca et de vitamine D. La calcitonine n'a pas montré d'effet réellement bénéfique5 ni celle de fluorure de sodium. Avant 1998, année où s'arrêtera notre étude, les biphosphonates n'avaient pas encore été suffisamment étudiés dans le cas des greffes hépatiques pour faire partie de l'arsenal préventif de l'ostéoporose des patients greffés hépatiques.

      C'est pourquoi, il semblait nécessaire d'étudier le comportement de notre population de patients sur le plan osseux et d'en déterminer les particularités.

      Genève est pourvue d'un hôpital universitaire dont les services de gastro-entérologie et de chirurgie digestive suivent conjointement les patients souffrant de pathologies hépatiques nécessitant une greffe hépatique avant et après la greffe. Entre le 24.07.1987 et le 1.11.1998, 177 greffes hépatiques pour 171 patients ont été effectuées. Une étude effectuée à Genève en 1995 (28) montrait que, chez 32 patients l'atteinte osseuse avant greffe concernait principalement le col fémoral, site peu étudié jusqu'alors. Une perte osseuse, principalement au niveau fémoral était détectée à 3 et 6 mois post-greffe quelle qu'était la maladie de base et sans corrélation avec la durée de séjour hospitalière, témoin indirect de la gravité des suites post-opératoires. Chez les 14 patients étudiés de manière longitudinale, il était noté un gain de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne lombaire 12 mois après greffe.

      Buts du travail

      L'analyse des données récoltées chez tous les greffés hépatiques de l'hôpital cantonal universitaire de Genève de 1987 à novembre 1998 porte sur les différents paramètres susceptibles d'expliquer l'état osseux des patients sans traitement spécifique.

      La perte ou le gain osseux avant et après greffe hépatique ont été analysés.

      Ainsi qu'il en est discuté plus haut, il est connu qu'une ostéodystrophie peut engendrer une perte osseuse durant les maladies hépatiques chroniques. Ceci est un trouble de l'état nutritionnel entraînant une déformation du tissu osseux. Il est logique d'imaginer qu'après une greffe hépatique, il faille assister à une perte accrue en raison de la prise de stéroïdes à doses élevées, de traitements anti-rejets, et d'alitement.

      L'hypothèse de départ supposait que la perte devait être majeure tôt après la greffe hépatique mais que dans un 2ème temps, l'os pouvait récupérer. Par contre, les raisons de cette possible récupération de la densité osseuse n'étaient pas connues. Etait-ce en raison d'un meilleur état nutritionnel, d'une meilleure fonction hépatique ou par arrêt de la maladie chronique (diminution de l'état inflammatoire) ?

      Par ailleurs, le col fémoral est connu pour être un site plus sensible que la colonne lombaire en ce qui concerne les effets délétères des stéroïdes sur le métabolisme osseux. La population des greffés hépatiques étudiées répondait-elle à ces caractéristiques ?

      Les interrogations suivantes ont donc été posées:

1. Patients et méthode

1.1 Patients

1.1.1 Critères d'inclusion

      Pour cette étude, les critères d'inclusion suivants ont été appliqués: tous les patients ayant subi une ou plusieurs greffes hépatiques entre le début de la greffe hépatique à l'hôpital cantonal universitaire de Genève le 24.07.1987 et le 1.11.1998. Ceci comprend 177 greffes pour 171 patients. Parmi ceux-ci, les patients inclus ont été ceux ayant plus de 18 ans et pour lesquels 2 minéralométries au moins ont été effectuées. Les données de 75 patients (=n total du collectif) ont pu être collectées et analysées.

      Les renseignements obtenus ont été pris dans les dossiers de suivi de greffe hépatique (hospitaliers et ambulatoires), dans la base de données de la division de médecine nucléaire de l'hôpital cantonal universitaire de Genève et par téléphone avec les patients pour certaines données cliniques quand elles manquaient (fractures, date de la ménopause, substitution hormonale, tabagisme).

1.1.2 Critères d'exclusion

      Les critères d'exclusion étaient un âge inférieur à 18 ans (n= 32), car la croissance osseuse n'est pas terminée, donc il existe d'autres paramètres intervenant dans le métabolisme osseux qui ne sont pas rencontrés chez les adultes.

      Afin d'avoir une étude de suivi, les patients devaient être en possession de 2 minéralométries au minimum (n= 64 patients exclus). Ces examens osseux pouvant avoir eu lieu avant et après la greffe ou seulement à plusieurs reprises après la greffe. Les derniers patients greffés de fin 1998 n'ont donc pas pu être inclus (n= 10), la dernière greffe prise en compte est donc celle du 5.5.1998, ni ceux qui sont décédés avant leur 2ème minéralométrie (n= 26 ; 15.2% ), ni ceux qui ont échappé au suivi à Genève soit par émigration soit par changement de canton (n=28). Parmi les premiers greffés, aucun n'a bénéficié de minéralométries systématiques les premières années après leur greffe. 96 patients ont donc malheureusement été inéligibles (55.5%).

1.1.3 Divers

      Toutes les données ont été prises au moment de chaque minéralométrie de tous les patients ainsi que le jour J0 qui est le jour de la greffe et où bien sûr il n'y a pas eu de minéralométrie mais pour lequel les données, principalement biochimiques, sont les plus complètes.

1.2 Méthodes

1.2.1 Description et mesures

      Il s'agit d'une étude de suivi, rétrospective portant sur les données récoltées dans les dossiers de suivi de greffe des patients ayant subi une ou plusieurs greffes hépatiques.

1.2.1.1 Epidémiologie

      Sur le plan épidémiologique, les variables suivantes ont été saisies : n° de la greffe, âge, sexe, temps écoulé (en positif mais aussi en négatif pour avant la greffe) entre chaque minéralométrie et le jour de la greffe hépatique.

1.2.1.2 « Morphologie », maladies et traitements

      Les variables dites morphologiques sont le poids, la taille et le BMI (body mass index) qui a été calculé selon la formule suivante : le BMI est égal au poids en kg divisé par la taille en mètre au carré.

      Le tabagisme et la consommation d'alcool ont été relevés lorsque cela était connu. Il est à relever que pour bénéficier d'une greffe hépatique, tout patient doit être abstinent concernant l'alcool depuis au moins 6 mois. Seuls 2 patients ont repris une consommation d'alcool importante après la greffe.

      Les maladies hépatiques dont souffraient nos patients ont été catégorisées en hépatites virales non fulminantes (donc avec une certaine durée de maladie avant la décision de greffe), en cirrhose biliaires primitive, en cirrhose mixte, en cirrhose alcoolique, en maladies auto-immunes, en hépatites fulminantes, en hépatocarcinome et une catégorie « divers ». Les co-morbidités ont aussi été relevées.

      Parmi les nombreux traitements que reçoivent les patients greffés, ceux qui ont un impact potentiel sur le métabolisme osseux ont été relevés. En premier, les traitements protecteurs de l'os : Calcium, vitamine D, suppléments protéiques, diphosphonates, hormonothérapie substitutive chez la femme aménnorhéïque. Puis les traitements défavorables sur le métabolisme osseux comme les anti-épileptiques, les anti-rejets et surtout les stéroïdes.

      En ce qui concerne les stéroïdes, les pratiques de dosage ont évolué au cours de la décennie étudiée en ce qui concerne le traitement de fond quotidien. Ceci n'a donc pas pu être mesuré. Tous les patients ont reçu outre la dose de 1g de Solumédrol® (méthylprednisolone) le jour de la greffe, 1170mg de Solumédrol® dans les jours suivants. Cette dose globale n'a pas été prise en compte. Par contre, la dose de 1g du jour de greffe a été comptabilisée avec toutes les hautes doses de Solumédrol® reçues en raison de rejets. C'est ce qui a été appelé la dose totale de stéroïdes (dose totale reçue entre le jour de greffe et le jour de la minéralométrie). C'est pourquoi, le nombre de rejets a, bien entendu, été comptabilisé.

1.2.1.3 Biologie

      Voici les variables de laboratoire relevantes :

  • L'hémoglobinémie en g/l, norme entre 120 et 160 pour les femmes et entre 140 et 180 pour les hommes.
  • L'hématocrite en %, norme entre 37 et 47 chez les femmes, entre 40 et 52 chez les hommes.
  • La protéinémie plasmatique en g/l, norme entre 62 et 79.
  • L'albuminémie plasmatique en g/l, norme entre 35 et 48.
  • La calcémie plasmatique totale a été mesurée en mmol/l (norme entre 2.20 et 2.52) puis la calcémie a été corrigée selon la formule suivante :
  • Calcémie corrigée = Ca mesuré en mmol/l / (0.55+(protéinémie en g/l / 160))
  • La phosphatémie plasmatique en mmol/l, norme entre 0.5 et 1.5.
  • Les transaminases plasmatiques (ASAT et ALAT) en UI/l, norme entre 11 et 42 pour les femmes et entre 14 et 50 pour les hommes pour les ASAT et entre 9 et 42 pour les femmes et 12 et 50 pour les hommes pour les ALAT.

1.2.1.4 Evènements osseux

      Les évènements osseux comptabilisés sont les fractures et les tassements vertébraux. Les évènements notés dans les dossiers ont été repris ou ont été identifiés par entretien téléphonique avec les patients survivants et atteignables (n'ayant pas échappé au suivi dans notre pays). Pour la première minéralométrie, les fractures notées sont celles de la naissance jusqu'au moment de cette minéralométrie. Ensuite, les fractures sont celles ayant eu lieu dans l'intervalle de temps entre la minéralométrie présente et la précédente.

1.2.1.5 Ostéodensitométrie

      Tous les examens ostéodensitométriques pris en compte sauf un, pour nos 75 patients ont été effectuées sur une machine par absorptiométrie biphotonique à rayons x (dual energy X-ray absorptiometry (DXA) avec un appareil Hologic QDR-1000).

      Une seule minéralométrie a été effectuée avec un appareil isotopique en utilisant une source de Gadolinium 153 (dual photon absorptiometry, DPA, à l'aide d'un appareil Norland 2600). La source de gadolinium a été remplacée tous les 9 mois. Nous avons appliqué dans ce cas-là le facteur correcteur établi par Slosman et coll (29).

      La densité minérale osseuse a été mesurée au niveau de la colonne lombaire (vertèbres L2-L3-L4 en incidence antéro-postérieure) et du col fémoral. Les membres inférieurs sont maintenus en rotation interne pour les mesures au niveau du fémur. Pour la mesure du col fémoral, l'axe du col est déterminé par le programme d'analyse et la limite inféro-latérale de la zone d'intérêt est située contre le grand trochanter. La région du trochanter est délimitée par la ligne intertrochantérienne et une ligne joignant la base du trochanter et le centre du col fémoral. Le site intertrochantérien s'étend de la base du petit trochanter jusqu'aux limites inférieures du col fémoral et du trochanter.

      Le coefficient de variation (reflet de la précision de la mesure) était de 1.0 au niveau de la colonne lombaire et 1.6 au niveau du col fémoral avec l'appareil Hologic QDR 1000 (ref 2).

      Les mesures de densité minérale osseuse ont été effectuées en g/cm2.

      La mesure du z-score, que ce soit pour la colonne lombaire ou le col fémoral, est le reflet de la densité minérale osseuse adaptée à l'âge et au sexe de l'individu pour une population de référence genevoise (30).

      La densité minérale osseuse exprimée sous forme de t-score aussi bien pour le col fémoral que pour la colonne lombaire, représente la mesure comparée aux individus normaux selon le sexe mais sans adaptation de l'âge. C'est actuellement la valeur de référence.

      Selon les critères de l'OMS, organisation mondiale de la santé, une minéralométrie dont la valeur de t-score est inférieure ou égale à -2.5DS signe une ostéoporose, quand cette valeur est comprise entre -2.5 et -1 DS il s'agit d'une ostéopénie et enfin, lorsque le t-score est supérieur à -1DS, l'os est considéré comme normal.

1.2.1.6 Variables relevées mais non retenues dans l'analyse

      Parmi toutes les variables relevées, un certain nombre n'ont pas pu être prises en compte dans notre analyse principalement en raison du nombre limité de valeurs. Il s'agit de

  • Albuminémie
  • Dosage de l'ostéocalcine (31)
  • PTH
  • Calcium ionisé
  • Stéroïdes : doses pré-greffe, doses de fond post-greffe.
  • Densité minérale osseuse au niveau de la diaphyse fémorale

1.2.2 Statistiques

1.2.2.1 Valeurs manquantes et imputation

      Arbitrairement, il a été décidé de ne pas inclure les données pour lesquelles plus de 60% des valeurs manquaient mais d'utiliser, pour les autres, différentes méthodes statistiques reconnues pour compléter la valeurs manquantes ont été utilisées.

  • Pour certaines valeurs, les valeurs manquantes le jour de la greffe ont été remplacées par des valeurs connues pour le même individu avant la greffe, c'est le principe de l'attribution. Cela concerne le poids pour 2 valeurs, le BMI [2], l'hémoglobinémie [2], l'hématocrite [2], la protéinémie [4], l'ASAT [6], l'ALAT [6]. Selon ce principe, il aurait fallu remplacer pour l'albuminémie 35 valeurs et pour la calcémie corrigée 31 valeurs, c'est pourquoi cette méthode n'a pas pu être utilisée pour ces 2 derniers paramètres. La méthode d'attribution pour le tabagisme a été appliquée, en attribuant [45] aux valeurs manquantes le statut connu précédemment pour toutes les périodes analysées. En absence d'information, le patient est considéré comme non fumeur.
  • Ensuite, les valeurs manquantes des variables continues ont été remplacées sur le principe d'une régression linéaire par interpolation (à une date donnée, valeur de la variable concernée prise à l'intersection de la droite passant par toutes les autres valeurs connues de la même variable pour le même patient et de la date voulue, c'est-à-dire entre ces valeurs) ou par extrapolation (même principe mais la valeur déterminée se situe à l'extérieur des valeurs connues). Ceci a concerné le poids [4], la taille [1], le BMI [5], l'albuminémie [6] et la calcémie corrigée [6].
  • Les valeurs manquantes des variables binaires et de certaines variables continues ont été remplacées par une variable calculée par régression multiple correspondant à un sous-groupe, c'est l'imputation. Ceci a été fait pour la protéinémie en fonction de l'âge, l'hémoglobinémie en fonction du sexe et de l'âge. L'imputation n'a que peu d'incidence sur la moyenne des valeurs concernées (table 1). Avec ou sans imputation, les valeurs des variables imputées sont très similaires à celles d'avant imputation. En effet, un des buts de l'imputation est de ne pas altérer les moyennes des sous groupes considérés.

      
Table 1 - Comparaison des variables avant et après imputation
  Avant imputation Après imputation
Variables N Moyenne DS % manquant N Moyenne DS
Poids (kg) 243 71,0 14,1 21,4 309 71,4 13,6
Taille (cm) 296 170,2 7,8 4,2 309 170,1 7,7
BMI 232 24,8 4,8 24,9 309 24,7 4,6
Protéinémie [g/l] 270 72,2 9,1 12,6 309 72,2 8,5
Hémoglobinémie [g/dl] 285 12,1 2,0 7,7 309 12,5 1,9

1.2.2.2 Méthodes utilisées

      La comparaison des moyennes des variables continues, a été faite selon les méthodes statistiques par t-test pour la description ; puis, pour comparer le groupe des z-score normaux et pathologiques, le test de Mann Whitney (two-sample Wilcoxon rank sum) pour les variables continues et le test de Fischer pour les variables discontinues. Le modèle utilisé sera celui dit de stepwise forward : les comparaisons multivariées entre 2 groupes ont été réalisées au moyen de la régression logistique, en particulier de la méthode pas à pas, antérograde 'stepwise forward', qui consiste à rechercher la variable la plus discriminante entre les 2 groupes puis une fois celle-ci trouvée, la meilleure suivante et ainsi de suite.

      Les minéralométries pathologiques avant greffe ont été définies à partir d'une valeur seuil de z-score inférieur ou égale à -1. Pour les variables continues, le test de T non-pairé a été utilisé pour comparer les moyennes lors de distribution normale, alors que le test de Mann-Whitney-Wilcoxon a été employé pour comparer des médianes en cas de distribution non gaussienne. Pour les variables catégorielles le test exact de Fischer a été employé.

      Pour ces modèles, le pseudo R2 est défini comme la proportion de la variance de la variable dépendante (y) expliquée par le modèle xi

1.2.2.3 Difficultés d'application desdites méthodes

      Pour chaque greffés, le nombre de minéralométries est différent (table 2).

      
Table 2 - Nombre de minéralométries par patient inclus dans l'étude
Nombre de DXA par patients Nombre de minéralométries sur le collectif %
2 109 35,3
3 82 26,5
4 50 16,2
5 30 9,7
6 21 6,8
7 17 5,5
Total 309 100,0

      Pour cette étude, le handicap était dû au fait que l'étude a été faite rétrospectivement avant la mise en place d'un protocole de prise en charge normalisé, les moments de réalisation des minéralométries n'ont donc pas été déterminés à des intervalles fixes, contrairement à la pratique actuelle où chaque greffé bénéficie d'une minéralométrie tous les ans.

      Pour étudier l'évolution dynamique de la densité minérale osseuse à différentes périodes, il fallait choisir des laps de temps à comparer. Soit la durée était courte, la période choisie, par exemple de 3 ou 6 mois, comprenait peu de minéralométries, soit la durée de la période était plus longue, par exemple 18 mois, mais alors, un patient pouvait avoir bénéficié de plusieurs minéralométries durant cette période-là. Donc, il aurait fallu choisir arbitrairement une des minéralométries (par exemple la première de la période, et donc ne pas prendre en compte la deuxième). En résumé, beaucoup de données étaient perdues (table 3). De plus, chacun de ces sous-groupes ne comprenaient pas forcément les mêmes patients.

      
Table 3 - Nombre de minéralométries par périodes
Période Fréquence de minéralométries
Avant greffe 48
1er mois post-greffe 6
Jusqu'à 6 mois post-greffe 12
7-18 mois 52
19-30 mois 35
31-42 mois 25
43-122 mois 49
Total 227

      Une annualisation des résultats densitométriques a été appliquée au collectif étudié afin de permettre une comparaison directe avec la littérature.

      Il n'existait donc pas un nombre homogène de patients dans chacune et surtout, les patients n'étaient pas les mêmes dans chaque catégorie d'où la difficulté d'interpréter les résultats de comparaison entre 2 groupes. 

      Par ce mode de regroupement des valeurs de DXA, centrées sur un temps x artificiel (0, 12, 24, 36 et 60 mois) pour analyser l'évolution après greffe, il aurait fallu, par période donnée soit interpoler soit extrapoler des valeurs de DXA selon les valeurs précédant et/ou suivant ladite date. Cette manière de faire aurait été judicieuse si tous les patients (comme c'est le cas actuellement) avaient eu systématiquement une DXA 1x/an avec +/- un mois d'écart par rapport à la date anniversaire de la greffe. Cette méthode d'analyse part du principe arbitraire que l'évolution est linéaire, il existe donc une marge d'erreur élevée.

      Dans l'étude présente, il n'existe aucune inter ni extra-polation ni imputation de valeurs de minéralométrie.

1.2.2.4 Méthodes statistiques

      Test de t

      Méthode d'analyse utilisée par les autres groupes (selon la littérature)

      Un calcul de régression a été effectué pour annualiser les valeurs des densitométries, il a été choisi d'extrapoler à 0 et 12 mois à partir de l'intervalle de temps bornés par les valeurs extrêmes de -50 et 18 mois, à 12 et 24 mois pour des valeurs extrêmes de 2 et 30 mois, à 24 et 36 mois pour des valeurs extrêmes de 18 et 42 mois, à 36 et 60 mois pour des valeurs extrêmes de 35 et 150 mois.

      L'évolution des DXA au cours du temps après greffe a donc été étudiée en catégorisant des groupes centrés sur 12, 24,36 et 60 mois post greffe en extrapolant pour les patients les valeurs de minéralométrie.

      Puis les groupes ont été comparés 2 par 2 à commencer par les 2 groupes centrés sur J0 et J12 mois

      Nouvelle méthode = "fixed, between and random effects linear models"

      Description et explication de la méthode

      La méthode statistique adaptée à ce type de structure de données (mesures répétées mais en nombre variable et à des temps distincts pour chaque individu), est celle des modèles mixtes, qui permet d'intégrer des effet fixes et des effets aléatoires. Ainsi, la totalité des informations minéralométriques disponibles est analysable sans biais, en tenant compte de la répétition des mesures chez le même patient (effet patient) et de leur évolution au cours du temps (effet temps).

      

Figure 1 : Exemples de comportement différents osseux pour les 5 premiers patients du collectif

      Sur la figure 1, le patient n°1 n'a que 2 minéralométries et son t-score lombaire augmente à un an post-greffe. Le patient n°2, possède 3 minéralométries et a une perte quasi linéaire d'os. Le patient n°3, a un gain osseux puis une légère perte à distance de la greffe, il est à noter qu'il a eu 2 minéralométries dans la première année après greffe. Le patient n°4 a une perte osseuse la première année puis une récupération d'os. Le patient n°5 n'a que 2 minéralométries et une perte osseuse apparemment importante.

      La méthode statistique appliquée permet d'analyser toutes les minéralométries de la totalité des 75 patients et leur évolution au cours du temps. Cette méthode s'appelle "fixed, between and random effects linear models" (32).

      Elle permet d'avoir un nombre différent de minéralométries par patients à des dates différentes et à des temps différents par rapport à la greffe (33, 34, 35). Non seulement l'effet entre les différents patients est regardé mais aussi l'évolution au cours du temps chez une même personne. La variable temps est centrée sur le jour de greffe.

      Cette méthode statistique a l'avantage de prendre en considération toutes les minéralométries faites pour la même personne et de tenir compte de l'intervalle de temps exact entre leur occurrence. L'inconvénient est, bien entendu, d'avoir dû imputer ou interpoler ou encore extrapoler certaines covariables selon les procédés décrits plus haut.

      Cette dernière méthode nécessite des modules dédiés évolués non disponibles dans tous les logiciels statistiques, et demande des ressources de calcul importantes, enfin son interprétation réclame une bonne connaissance statistique.

      Modèles utilisés

      La méthode utilisée a été conçue selon 3 axes

  • Un modèle prédictif de la variation de la densité minérale osseuse entre les individus (between regression).
  • Un modèle qui explique les variations à l'intérieur de chaque individu, lequel est défini par des constantes stables au cours du temps (sexe) sans tenir compte du hasard (fixed effect). C'est pourquoi les variables fixes sont ôtées du modèle.
  • Un modèle, enfin, qui mesure l'effet global (random effect) dû au hasard sans effet fixe. Il n'enlève aucune variable, tient compte à la fois de l'effet temps et de la variation chez une même personne.

      L'effet du temps est mesuré par trois paramètres distincts :

  • Effet âge : l'âge du patient au moment de la greffe (car il varie lors de chaque visite)
  • Effet année : les procédures opératoires et les traitements associés ayant pu changer au cours des 10 années d'observation, il est judicieux de vérifier l'existence d'un effet de l'année de la greffe.
  • Effet temps : enfin, on isole l'effet du temps qui passe comme étant la différence de temps entre chaque examen et la greffe.

      Tous les modèles multivariés appliqués incluent les variables suivantes : sexe, année de la greffe, protéinémie, hémoglobinémie, BMI, tabac, dose de stéroïdes totale, dose de stéroïdes au moment de la greffe, l'âge au moment de la greffe.

      Selon la méthode décrite ci-dessus, des modèles ont donc été définis. Ils comprennent les variables pour lesquelles il y a le plus de données (donc peu ou pas de valeurs imputées), les variables qui, en analyse préliminaire, ont été les plus relevantes.

      Voici les variables contenues dans les différents modèles et l'abréviation qui sera utilisée ultérieurement pour désigner ceux-ci.

      Le 1er modèle (= I), dont la particularité est de ne pas comprendre la durée de la maladie hépatique avant la greffe compte donc les variables suivantes : le sexe, l'âge au moment de la greffe, la différence avant et après greffe, la protéinémie, l'hémoglobinémie, le BMI, la consommation de tabac, la dose de stéroïdes reçue et l'année civile pendant laquelle la greffe a été effectuée.

      Il faut savoir que, comme expliqué plus haut, le modèle dit fixed-effect ôte les variables fixe pour étudier l'évolution au sein des individu distingués il ôte donc le sexe, le tabac, l'âge au moment de la greffe et l'année de la greffe.

      Il existe donc

I a = 1er modèle en comparant les individus entre eux.

I b = 1er modèle en ôtant les variables fixes (sexe, tabac, année de la greffe, âge au moment de la greffe)

I c = 1er modèle qui compare de manière globale toutes les variables

      Le 2ème modèle (=II) dont la particularité consiste dans le fait qu'il comprend la durée de la maladie hépatique avant la greffe en plus du sexe, de l'âge au moment de la greffe, de la différence avant et après greffe, de la protéinémie, de l'hémoglobinémie, du BMI, de la consommation de tabac, de la dose de stéroïde reçue et de l'année civile pendant laquelle la greffe a été effectuée.

      Il existe donc

II a = 2ème modèle en comparant les individus entre eux.

II b = 2ème modèle en ôtant les variables fixes (sexe, tabac, année de la greffe, âge au moment de la greffe)

II c = 2ème modèle qui compare de manière globale toutes les variables

      Le 3ème modèle (= III) ne comprend pas l'année de la greffe donc compte le sexe, l'âge au moment de la greffe, la différence avant et après greffe, la protéinémie, l'hémoglobinémie, le BMI, la consommation de tabac et la dose de stéroïdes reçue.

      Il existe donc

III a = 3ème modèle en comparant les individus entre eux.

III b = 3ème modèle en ôtant les variables fixes (sexe, tabac, année de la greffe, âge au moment de la greffe)

III c = 3ème modèle qui compare de manière globale toutes les variables

      Pour mieux faire une synthèse des différents modèles, voici un tableau récapitulatif.

      
Tableau synthétique- Définition des différents modèles selon la méthode. statistique utilisée appelée: "fixed, between and random effects linear models"
  Nom du modèle
Particularités I a I b I c II a II b II c III a III b III c
Entre individus x     x     x    
Pour un même individu   x     x     x  
Effet global     x     x     x
Variables admises dans le modèle                  
Sexe x   x x   x x   x
Âge au moment de la greffe x   x x   x x   x
Avant / après x x x x x x x x x
Protéinémie x x x x x x x x x
Hémoglobinémie x x x x x x x x x
BMI x x x x x x x x x
Tabac x   x x   x x   x
Doses de stéroïdes x x x x x x x x x
Année civile de la greffe x   x x   x      
Durée de la maladie avant la greffe       x x x      
Légende:                  
Variables fixes
Modèles comprenant la durée de la maladie hépatique avant greffe (II).
Modèles ne tenant pas compte de l'année de la greffe (III)

2. Résultats

2.1 Description du collectif

2.1.1 Historique

      Dans le collectif étudié dans lequel les patients ont bénéficié de 2 ou plus minéralométries, un seul patient a subi une double greffe (1.3%) alors que sur le collectif total des greffés durant la période analysée, il y avait 3.5% de doubles greffes.

      Sur les 75 patients étudiés, 5 décèderont durant le suivi (6.6%) contre 15.2% sur le collectif total. La différence s'explique par le fait que les patients décédés prématurément par exemple en post-opératoire n'ont pas pu être inclus dans notre étude puisqu'ils n'ont pas eu le temps d'avoir 2 minéralométries.

      57.3% des patients du collectif feront au moins un épisode de rejet, précoce ou tardif, ce qui équivaut à 1.55 rejets par patient ayant eu un rejet ou à 0.89 épisodes de rejet par patient en général.

2.1.2 Descriptif des patients au moment de la greffe

2.1.2.1 « Anthropologique »

      Au moment de la greffe, à J0, le collectif total comprend donc 76 greffes pour 75 patients, avec 26 femmes (34.7%) et 49 hommes (65.3%). L'âge moyen est de 47 ans, l'âge médian de 50 ans (entre 18 et 69) (table 4).

      
Table 4 - Collectif avant greffe, description des âges en fonction du sexe
      Âge en années
  n % Médian Moyen Intervalle de confiance
Femmes 18 35,3 55 50,6 45,1 - 55,9
Hommes 33 64,7 49 45,9 41,6 - 50,2
Totalité 51 100 50 47,6 44,2 - 50,8

      Le BMI moyen était de 23.5kg/m2, ce qui est semblable à la population genevoise saine (36) (table 5).

      
Table 5 - Description morphologique du collectif au jour de greffe J0
  Unité Médiane Moyenne Intervalle de confiance
Taille cm 170,0 170,5 153-187
Poids kg 68,4 67,8 42-110
BMI kg/cm2 22,9 23,5 17,3-34,0

      18 (24%) patients étaient encore tabagiques actifs au moment de la greffe hépatique, 2 (2.6%) consommaient de l'alcool régulièrement sans que la quantité soit précisée.

      Chez les femmes, 18 sur 26 étaient en aménorrhée (69.2%), seulement 5 sur les 18 recevaient une substitution hormonale (27.7%).

      Concernant les facteurs pouvant permettre une épargne osseuse, il est à noter une faible prescription de médicaments: 9.3% des patients prenaient du calcium per os, 5.3% de la vitamine D, 1.3% des suppléments oraux protéiques et aucun des diphosphonates.

      61 patients (81.3%) n'avaient pas eu de fractures avant greffe (y compris dans l'enfance), 6 en avaient eu une (8%), un patient en avait eu 2 (1.3%), les données sont absentes concernant des fractures éventuelles chez 7 patients (9.3%).

      Les maladies hépatiques dont souffraient les patients sont retranscrites dans la table 6.

      
Table 6 - Distribution des maladies hépatiques dans la population étudiée
Maladies hépatiques n %
Hépatites virales non fulminantes 29 38,6
Cirrhose biliaire primitive 16 21,3
Cirrhose mixte 9 12
Divers 7 9,3
Cirrhose alcoolique 6 8
Maladies auto-immunes 5 6,6
Hépatites fulminantes 2 2,6
Hépatocarcinome 1 1,3

      46 patients (61.3%) n'avaient aucune co-morbidité, les autres souffraient des co-morbidités suivantes : diabète sucré (12%), pathologies cardiaques (4%), vasculaires (2.7%), respiratoires (2.7%), infectieuses (2.7%), cancéreuse (2.7%), immunologique (2.7%), neurologique (1.3%), digestive (1.3%), diverses (2.7%) et enfin de plusieurs pathologies (4%) (table 7).

      
Table 7 - Répartition des co-morbidités à J0 jour de greffe
Co-morbidités n %
Pathologies cardiaques 3 4,0
Diabète 9 12,0
Pathologies vasculaires 2 2,7
Pathologies respiratoires 2 2,7
Pathologies infectieuses 2 2,7
Cancer 2 2,7
Pathologies néphrologiques 0 0,0
Divers 2 2,7
Pathologies neurologiques 1 1,3
Pathologies immunologiques 2 2,7
Pathologies digestives 1 1,3
Aucune 46 61,3
Plusieurs pathologies 3 4,0
Pathologies interférant avec le métabolisme osseux 0 0,0

      Seul un patient avait reçu des stéroïdes avant la greffe.

2.1.2.2 Données biologiques

      Les variables biologiques (table 8) montrent que les patients souffraient le jour de la greffe d'anémie, d'hypoalbuminémie et d'élévation des transaminases.

      
Table 8 - Description des variables biologiques du collectif au jour de greffe J0
  Unité Moyenne Intervalle de confiance
Âge années 47,6 44,23 - 50,89
Hémoglobinémie g/100ml 11,2 6,9-14,7
Hématocrite % 32,8 21,1-42,9
Protéinémie g/l 71,1 29,5-98
Albuminémie g/l 28,1 19,4-38,3
Calcémie corrigée mg/l 2,4 1,9-4,4
Phosphatémie mg/l 1,1 0,88-1,38
ASAT UI/l 139,2 12-1146
ALAT UI/l 102,1 10-714
Ostéocalcine ng/ml 22,5 3,5-146

2.2 L'os avant la greffe hépatique.

      Une analyse transversale a été effectuée. Dans un premier temps, les minéralométries avant greffe ont été analysées afin d'identifier les patients présentant une éventuelle perte de masse osseuse par rapport à la population de référence genevoise, et le cas échéant de quantifier cette perte et en déterminer les facteurs prédictifs. 51 patients possédaient une minéralométrie avant la greffe hépatique. Ce collectif comportait 35.3% de femmes d'âge moyen de 54 ans et médian de 50.55 ans, 64.7% d'hommes d'âge moyen de 49 ans et d'âge médian de 45.9 ans, sans que ces différences soit statistiquement significatives.

      

      Z-scores

      Afin de déterminer les différences entre deux groupes, les résultats ont été divisés en 2 groupes : le groupe des densités minérales osseuses normales (z-score > -1DS) au-dessus du seuil de normalité (défini pour un z-score =-1DS) et pathologiques (z-score < à -1DS) (table 9).

      
Table 9 - Avant greffe, différences entre z-score normaux et pathologiques
z-score > ;-1DS < ; ou = -1DS Moyenne générale
  Nombre % g/cm2 Nombre % g/cm2 g/cm2
Rachis 38 74,5 0,999 13 25,5 0,755 0,937
Col fémoral 32 62,8 0,877 19 37,3 0,662 0,797

      Plus d'un tiers des patients ( 37.3%) souffrant d'une maladie hépatique terminale en attente de greffe ont une déperdition osseuse pathologique pour le col fémoral et un quart (25,5%) pour la colonne lombaire. La différence de densité osseuse, entre le groupe normal et pathologique de z-score est statistiquement significative.

      Selon les tests de Wilcoxon pour les variables continues et de Fischer pour les variables discontinues, il n'existe avant imputation qu'une seule variable statistiquement significative pour expliquer la différence entre les groupes de z-score, c'est la taille (p<0.05) et ce pour les différents modèles de régression logistique appliqués.

      

Table 10 - Comparaison de la moyenne des variables entre le groupe des patients ayant un z-score normal ou pathologique pour la colonne lombaire avant la greffe hépatique (t-test)

      Par contre (table 10), selon les tests de Wilcoxon et Fischer, la seule variable avant et après imputation qui soit significative est le poids (p = 0.01)

      Selon la méthode de régression logistique pas à pas antérograde 'stepwise forward' après imputation, il existe une seule variable expliquant la différence entre le groupe avec un z-score normal et un z-score pathologique c'est l'Hct (meilleure variable prédictive ), p=0.01 avec un pseudoR2 du modèle =0.28.

      Les mêmes analyses ont été effectuées pour le z-score du col fémoral (table 11).

      

Table 11 - Comparaison des moyennes des variables entre les patients ayant un z-score normal et pathologique pour le col fémoral avant greffe (t-test)

      Les variables significatives (p<0.05) selon ce modèle statistique sont le temps par rapport à la greffe, le poids et le BMI ainsi que la protéinémie le jour de la minéralométrie.

      Selon les analyses bivariées par les tests de Wilcoxon ou de Fischer, les seules variables significatives pour expliquer les différences entre le Col z-score normal et pathologique sont le temps par rapport à la greffe (p=0.01), le poids (p<0.01), le BMI (p<0.01), la protéinémie (p=0.02) avant imputation, qui influencent positivement l'état osseux et le tabac (p=0.03) qui influence négativement l'état osseux.

      Après imputation, les variables significatives sont le temps par rapport à la greffe(p=0.01), le poids (p<0.01), le BMI (p<0.01) et la protéinémie (p=0.02) donc les mêmes hormis le tabac.

      Après analyse multivariée par régression logistique pas à pas antérograde ' stepwise forward' avant imputation, seul le BMI reste significatif (p=0.02).

      Après imputation, donc pour le collectif complet, et régression logistique type stepwise forward, le BMI et le temps par rapport à la greffe sont significatifs avec respectivement un p=0.09 et 0.02 avec R2=0.37.

      Il existe une corrélation entre les valeurs de z-score pour le col et la colonne lombaire (table 12).

      
Table 12 - Corrélation entre z-score normaux et pathologiques pour le col et la colonne lombaire (p=0,002)
  Col z-score
L2-L4 z-score < ; ou = -1 DS > ; -1 DS Total
< ; ou = -1 DS n 10 3 13
% 76,9 23,1 100
% 52,6 9,4 25,5
% 19,6 5,9 25,5
> ; -1 DS n 9 29 38
% 23,7 76,3 100
% 47,4 90,6 74,5
% 17,7 56,9 74,5
Total n 19 32 51
% 37,3 62,8 100
% 100 100 100
% 37,3 62,8 100

      T-score

      Le t-score =1 est la limite reconnue par l'OMS entre les valeurs de minéralométries normales et pathologiques.

      Pour le t-score, 2 groupes ont été définis, le groupe des minéralométries normales t-score>-1DS et le groupe des minéralométries pathologiques avec un t-score< ou= -1DS pour le col fémoral et la colonne lombaire, le seuil de normalité étant défini = -1DS .

      Il existe une corrélation entre les résultats obtenus pour le col et L2-L4 (table 13).

      
Table 13 - Corrélation entre t-score normaux et pathologiques pour le col et la colonne lombaire (p=0,001)
  Col t-score
L2-L4 t-score < ; ou = -1 DS > ; -1 DS Total
< ; ou = -1 DS n 15 6 21
% 71,4 28,6 100
% 68,2 20,7 41,2
% 29,4 11,8 41,2
> ; -1 DS n 7 23 30
% 23,3 76,7 100
% 31,8 79,3 58,8
% 13,7 45,1 58,8
Total n 22 29 51
% 43,1 56,9 100
% 100 100 100
% 43,1 56,9 100

      Plus de 4 patients sur 10 souffrant d'une maladie hépatique terminale en attente de greffe ont une déperdition osseuse pathologique pour le col fémoral (43,1%) et la colonne lombaire (43,1%) (table14). La différence de densité osseuse, entre le groupe normal et pathologique de t-score est statistiquement significative.

      
Table 14 - Avant greffe, différences entre t-score normaux et pathologiques
t-score > ;-1DS < ; ou = -1DS Moyenne générale
  Nombre % g/cm2 Nombre % g/cm2 g/cm2
Rachis 30 58,8 1,0313 21 41,2 0,802 0,9372
Col fémoral 29 56,9 0,894 22 43,1 0,669 0,797

      

Table 15 - Comparaison des variables présentant une différence significative (p<0,05 par t-test) entre les 2 groupes de t-score avant et après imputation pour la colonne vertébrale lors des minéralométries avant la greffe hépatique.

      Avant imputation, selon les analyses bivariées par les tests de Wilcoxon ou de Fischer, la seule variable significative pour expliquer les différences entre le L2-L4 t-score normal et pathologique est la différence de poids entre les 2 groupes (p=0.001). Le poids est significatif selon les 2 tests (T-test et test de rang) (Table 15).

      

Table 16 - Comparaison des variables présentant une différence significative (p<0,05 par t-test) entre les 2 groupes de t-score avant et après imputation pour le col fémoral lors des minéralométries avant la greffe hépatique.

      Après imputation, selon les analyses bivariées par les tests de Wilcoxon ou de Fischer, la seule variable significative pour expliquer la différence entre le L2-L4 t-score normal ou pathologique avant greffe est l'albuminémie (p=0.03) mais beaucoup de valeurs ont été imputées (n=35) donc il existe un biais possible.

      Avant imputation, le temps précédent la greffe est aussi significatif (p=0.03) avec le test de Wilcoxon (table 16).

      Après imputation, avec le test de Wilcoxon, test de rang, le temps par rapport à la greffe (p=0.03) et le poids (p=0.001) sont significatifs.

      Selon la méthode de régression logistique pas à pas antérograde « stepwise forward », le temps qui s'écoulera avant la greffe est significatif avec un p<0.01 pour un R2=0.44 donc avec une assez bonne valeur prédictive avant imputation.

      Après imputation, à la fois le temps par rapport à la greffe est prédictif (mais impossible à connaître à l'avance !!!) mais aussi le sexe (p=0.007), l'hémoglobinémie (p=0.007) et l'Hct (p=0.011).

      Selon la méthode de régression logistique avant imputation, aucune variable ne ressort ; après imputation, seule l'albuminémie ressort mais avec une valeur prédictive misérable ( R2=0.06) et surtout 35 valeurs imputées.

      Pour le col fémoral, la différence entre les groupes de minéralométries normaux et pathologiques est expliquée à nouveau par le temps par rapport à la greffe (p=0.04) et le poids (0.002) avant imputation et après imputation par le poids (p=0.001)

      Selon l'étude de rang, nous retrouvons également comme variable significative le temps par rapport à la greffe avant imputation (p=0.019) et le poids avant et après imputation (respectivement p=0.003 et p= 0.001).

      Selon le test de Wilcoxon, la protéinémie sans imputation pour Col t-score est significative (p=0.02), à noter que là, le n=51 donc n'a pas besoin d'imputation.

      Pour le modèle stepwise forward, pour le Col t-score nous retrouvons le temps par rapport à la greffe (p=0.04) et le tabac (p=0.049) avec imputation.

      Il est à noter qu'avant greffe, les patients sont comparés aux gens normaux alors qu'après greffe, les patients sont comparés entre eux.

2.3 Evolution de l'os après la greffe hépatique.

2.3.1 Compréhension des résultats selon le test de t

      Colonne lombaire

      Selon le test de t non-pairé, une perte osseuse à 12 mois a été constatée en valeur absolue L2-L4 g/cm2 de -0.02g/cm2 (p=0.005), seule perte significative.

      Pour L2-L4 z-score, il existe une perte de -0.15 (p=0.002) puis un gain de z-score pour la colonne lombaire de +0.33 (p=0.002) entre 36 et 60 mois post greffe. Le L2-L4 z-score diminue donc l'année suivant la greffe pour remonter ensuite.

      Pour le L2-L4 t-score , il existe une perte de -0.19 (p=0.0004) entre 0 et 12 mois puis une stabilité.

      Col fémoral

      Pour le col fémoral, il existe une perte de -0.33g/cm2 (p<0.01) entre 0 et 12 mois mais aussi une perte de -0.02g/cm2 (p=0.04) entre 36 et 60 mois. La perte concerne non seulement la période précoce qui suit la greffe, mais aussi une période plus tardive.

      Pour le Col z-score, il y a une perte de -0.25 (p<0.01) entre 0 et 12 mois comme pour le Col t-score une perte de -0.313 (p<0.01) entre 0 et 12 mois. La perte osseuse concerne donc les 2 périodes soit précoce soit plus tardive.

      Ce site perd plus d'os que la colonne lombaire.

      Toutefois, rappelons que par ce mode de regroupement des valeurs de DXA, centrées sur un temps x artificiel, il fallait, par période donnée, soit interpoler soit extrapoler des valeurs de DXA selon les valeurs précédant et/ou suivant ladite date.

2.3.2 Selon la méthode « fixed, between and random effect linear models"

      Le nombre d'observations (nombre de DXA collectées pour les 75 patients) est de 227.

      Chaque valeur de DXA va être passée en revue : L2-L4 z-score, L2-L4 t-score,L2-L4 g/cm2,Col z-score, Col t-score, Col g/cm2.

      

      Pour mieux suivre, il convient de se référer aux modèles décrits dans « patients et méthodes »

      COLONNE LOMBAIRE

      Le premier site osseux examiné est la colonne lombaire. C'est également celui qui est le plus souvent étudié. Il semblait intéressant de connaître, mesure par mesure,s ce qui influence le comportement de ce site après une greffe hépatique.

      z-score

      Lorsque le modèle IIa inclut la durée de la maladie hépatique, l'hémoglobinémie a une signification (une augmentation d'1g/dl d'hémoglobine entraîne une diminution de -0.3 de z-score) entre les personnes. Plus la dose de stéroïde est élevée, plus la perte d'os chez une même personne est élevée.

      En ôtant l'effet de l'année de la greffe, on obtient un effet de la dose de stéroïdes (par g de stéroïde reçu en plus le z-score diminue d'un facteur x(-0.09) chez une même personne donc au cours du temps (p=0.01)) dans le modèle III b.

      t-score

      Pour le t-score, le nombre d'observations (minéralométries) est toujours de 227, le modèle Ia a une valeur prédictive de 0.34 et une valeur significative (p=0.0016), les variables significatives entre individus sont le sexe et l'âge au moment de la greffe. Par année d'âge supplémentaire, le t-score diminue d'un coefficient de -0.028 (p=0.022).

      Lorsqu'on regarde les variations entre individus, le R2 est moins prédictif (0.13) et surtout aucune variable ne semble expliquer les différences (p>0.05).

      Par contre, en ce qui concerne la vue globale, le R2 est de 0.26 avec une variabilité de r=0.82, nous obtenons 4 variables significatives : le sexe, l'âge (le patient plus âgé a un os moins dense que celui plus jeune d'un an avec un facteur de -0.027 de différence), le BMI (si le BMI augmente de 1kg/m2, le L2-L4 t-score augmente de 0.034, ce qui signe l'importance de l'état nutritionnel) (table 17) et enfin, en ajoutant au modèle statistique la durée de la maladie hépatique avant la greffe, la protéinémie devient significative ((p=0.047) si la protéinémie augmente de 1g/l le t-score augmente de 0.069) (table 18).

      

Table 17 - Coefficient de variabilité de L2-L4 t-score selon le modèle I c

      

Table 18 - Coefficient de variabilité du L2-L4 t-score selon le modèle II a

      g/cm2

      Le modèle Ia a une valeur prédictive de 24%, nous retrouvons le sexe et l'âge au moment de la greffe comme variable expliquant les différences (table 19). Si on est un homme, la densité minérale osseuse est supérieure de 0.078 fois pour la colonne lombaire. Plus on est âgé, moins on a d'os.

      

Table 19 - Coefficient de variabilité de L2-L4 g/cm2 selon le modèle I a

      La différence retrouvée dans le modèle Ib expliquant la variation de la densité minérale osseuse au cours du temps d'un même individu est expliquée par le temps écoulé entre la greffe et la minéralométrie (p=0.006) mais avec une différence infime donc négligeable, coefficient de 2*10-5, pour un facteur prédictif de seulement 11%.

      Pour le modèle global, avec un facteur prédictif de 17% et un coefficient de variabilité expliqué par le modèle de 82.6%, sont significatifs, l'âge au moment de la greffe (p=0.038), le sexe (p=0.039), le temps entre la greffe et la minéralométrie (p=0.012) au moment de la greffe et l'année de la greffe (p=0.007) (table 20). Plus la greffe a été effectuée tard dans les années 90, moins l'os est atteint (coefficient de +0.014 par année civile), après ajustement pour l'âge et le délai de suivi.

      

Table 20 - Coefficient de variabilité de L2-L4 g/cm2 selon le modèle I c

      COL FEMORAL

      Le deuxième site examiné est le col fémoral, moins souvent étudié. C'est pourtant un site d'importance puisque plus atteint par la perte osseuse après greffe hépatique. Nous avons repris notre analyse, site par site.

      z-score

      Le modèle Ia expliquant les différences entre les patients montre une augmentation du z-score de 0.15 par année civile supplémentaire au moment de la greffe (p=0.04) et un facteur prédictif de 0.25. Pour une prédiction de 21.1%, chez un même individu, pour une variabilité expliquée par le modèle Ib de 90.3% le temps écoulé entre la greffe et la minéralométrie jouent un rôle.

      Plus globalement, le BMI joue un rôle, pour 1 kg/m2 le z-score augmente de 0.037 (p=0.009). Par année civile le z-score augmente de 0.111 (p=0.016) dans le modèle Ic (table 21).

      

Table 21 - Coefficient de variabilité du Col z-score selon le modèle I c

      t-score

      Pour un facteur prédictif de R2=0.27, la variation entre les patients est expliquée selon le modèle Ia par le sexe (l'homme a un os en meilleur état que la femme), l'âge au moment de la greffe et le BMI (table 22).

      

Table 22 - Coefficient de variabilité du Col t-score selon le modèle I a

      Pour un même patient, pour le t-score, aucune variable n'explique les variations. (Ib)

      Pour le modèle global Ic, le sexe masculin prédit une différence ainsi que l'année de la greffe.

      La durée de la maladie hépatique joue un rôle positif (coefficient de 0.095 avec p<0.05) entre les personnes dans le modèle II a. Ceci est surprenant !

      g/cm2

      Pour la vision globale (Ic), nous retrouvons le sexe, l'âge , le BMI et l'année de la greffe (table 23).

      

Table 23 - Coefficient de variabilité de Col g/cm2 selon le modèle I c

      Si on ajoute comme variable la durée de la maladie hépatique (II a), la protéinémie joue un rôle mais avec un faible coefficient de +0.007 (p=0.032)

      Kar 12 p.20 C'est la mesure pour laquelle le meilleur facteur de prédictibilité R2 =0.39 est obtenu, Ia. Les variables significatives pour les différents individus sont le sexe, l'âge au moment de la greffe, le BMI et l'année de la greffe (p<0.05) (table 24).

      

Table 24 - Coefficient de variabilité de Col g/cm2 selon le modèle I a

      En résumé, pour les 6 mesures de minéralométrie (L2-L4 z-score, L2-L4 t-score,L2-L4 g/cm2, Col z-score, Col t-score, Col g/cm2 ) les facteurs ayant un impact sur le devenir du capital osseux après greffe hépatique sont l'année civile de la greffe, le BMI, l'âge au moment de la greffe et le sexe.

      L'os est donc en meilleur état si le BMI est élevé, le patient est de sexe masculin, son âge lors de la greffe peu avancé et si la greffe hépatique a été effectuée tard dans les années 1990.

3. Discussion

      Notre étude longitudinale a examiné le devenir des patients ayant bénéficié d'une greffe hépatique pour une insuffisance hépatique terminale sous l'angle de l'évolution de leur capital osseux. Après la greffe hépatique, la colonne lombaire des patients de notre collectif perd de l'os durant la première année post greffe puis se stabilise. Le col fémoral, lui, perd plus d'os que la colonne et pendant plus de temps, jusqu'à 60 mois post greffe. Par une nouvelle méthode statistique, nous avons pu étudié les facteurs influençant le comportement osseux et le prédisant. Les paramètres qui prédisent ce dernier après une greffe hépatique sont, pour les 75 patients analysés entre 1987 et 1998, l'année civile de la greffe, le BMI, l'âge au moment de la greffe et le sexe.

3.1 Méthodes

      L'analyse statistique utilisée nous a permis de faire face à l'irrégularité des mesures de minéralométries dans le temps et de n'en laisser aucune de côté. Ainsi toutes les minéralométries de tous les patients inclus dans l'étude ont pu être analysées, aucune n'a dû être imputée ni annualisée. Ceci augmente donc la puissance de l'étude.

      G. Leidig-Bruckner et son équipe (37) ont pratiqué une annualisation des résultats par interpolation ou extrapolation en « découpant » arbitrairement le temps en différentes périodes et obtenus des valeurs annualisées par inter ou extrapolation (cf. supra). Ce mode de faire introduit des biais : par remplacement de valeurs exactes par des valeurs calculées, en présupposant une modification linéaire de la densité osseuse. Le nombre de mesures par intervalle de temps est variable d'un patient à l'autre, certains patients pouvant même être absents de certains intervalles. Si la même méthode statistique que dans cet article du Lancet (37) avait été utilisée, toutes les données à disposition n'auraient pas pu être inclues dans l'analyse et les comparaisons de groupes n'auraient pu être faites que 2 par 2 sans que chaque groupe soit identique, ce qui oblige à renoncer à des méthodes de comparaisons pairées, d'où une perte de puissance statistique. Cette méthode a été appliquée afin de permettre une comparaison.

      Cette étude est rétrospective et n'a donc pas eu de design précis d'où un handicap pour l'analyse des données par ailleurs fort nombreuses. Elle souffre des problèmes inhérents aux études rétrospectives à savoir un biais de remémoration et de lacunes dans des dossiers non standardisés.

      Vouloir appliquer une méthode statistique simple (t-test parié, Wilcoxon) n'a pas été possible en raison de la perte de données utilisables car effectuées à des temps différents par rapport à la date de la greffe. En effet, le délai n'était pas normalisé entre la greffe hépatique et les minéralométries de contrôle.

      Les limitations de nos différentes méthodes pour pallier au manque de données pouvant être recueillies rétrospectivement dans des dossiers incomplets ont été l'impossibilité d'utiliser toutes les variables auxquelles nous avions pensé en début d'étude (principalement les valeurs de laboratoire), la nécessité d'imputer certaines valeurs, ce qui immanquablement enlève de la crédibilité à nos résultats.

3.2 Discussion des résultats

3.2.1 Etat avant greffe

      Dans ce collectif, le t-score est pris comme valeur de référence selon les critères de l'OMS. Une ostéopénie est trouvée chez 43.1% des patients au niveau du col fémoral et chez 41.2% au niveau de la colonne lombaire, les 2 sites sont donc prétérités avant greffe chez les patients gravement insuffisants hépatiques (table 22). Cela rejoint les études précédentes qui mentionnent une perte osseuse due à la maladie hépatique. Toutefois les facteurs prédictifs relevants cliniquement retrouvés dans le collection de cette étude sont : le BMI, le temps avant greffe (donc la durée de la maladie) et parfois selon l'analyse statistique choisie, la protéinémie, le sexe, l'anémie et le poids. Ce sont tous des facteurs liés à l'état nutritionnel. Comme il en a été fait mention dans l'introduction, la cirrhose biliaire primitive est une maladie engendrant précocement une ostéoporose. Cette étude-ci ne montre pas de corrélation entre le type de maladie hépatique et le degré d'atteinte osseuse (38). La sévérité de la maladie hépatique pourrait aussi jouer un role (39). Par ailleurs, il semblerait que la perte osseuse pourrait être contrecarrée par une prévention avant greffe par apports de calcium, vitamine D et calcitonine (40). Ceci n'a pas été retrouvé chez les patients genevois. Certains facteurs de risque comme la cirrhose ou l'hypogonadisme ont pu être montrés (41) mais pas ici. Ni les stéroïdes, la calcémie ou la vitamine D n'ont montré de valeur prédictive significative. Une étude (38) montre que les facteurs de risque avant greffe peuvent être les stéroïdes, le BMI bas, l'âge avancé et le sexe féminin. Ces facteurs de risque seront retrouvés dans notre étude également pour le suivi après transplantation.

3.2.2 Evolution après greffe

      Comme pour les autres greffes d'organe la perte est rapide après la greffe hépatique. L'évolution est clairement diminuée à 3 et 6 mois et montre un possible rétablissement de l'état osseux (28, 52) mais ces études ont eu lieu avec un petit collectif de patients sauf en ce qui concerne le groupe de Gronningen (43). Le temps écoulé entre la greffe et la minéralométrie n'a qu'un effet minime de récupération de l'os puisque le facteur d'augmentation des valeurs de DXA n'avoisine que le 10-4 ! L'analyse séquentielle montrait une perte osseuse par L2-L4 z-score à un an et une récupération à 36 mois. Par contre, la même analyse montrait que le col fémoral continuait à perdre de l'os même à 60 mois. Ceci confirme les résultats de la précédente étude effectuée à Genève en 1995 (28). Le col fémoral est un site d'importance concernant la perte osseuse chez les greffés hépatiques. Une atteinte à la fois de la colonne lombaire et du col fémoral est retrouvée (44).

      Nous rappelons que pour les 6 mesures de minéralométrie (L2-L4 z-score, L2-L4 t-score,L2-L4 g/cm2, Col z-score, Col t-score, Col g/cm2 ) les facteurs ayant un impact sur le devenir du capital osseux après greffe hépatique sont l'année civile de la greffe, le BMI, l'âge au moment de la greffe et le sexe masculin.

      Certaines études ne retrouvent pas de facteurs prédictifs de la perte ou du gain osseux après greffe. Lorsqu'on compare cette étude à celle effectuée à Heidelberg (37) sur les greffés hépatiques et les greffés cardiaques, les différences suivantes sont constatées :

  • Leur collectif est plus important (n total = 253 dont 130 greffes hépatiques, double de celui de notre étude), leur end-point concerne les fractures et non les valeurs de minéralométrie, ce qui est, évidemment plus significatif pour la qualité de vie du patient, leur suivi par radiologie est systématique (avant la greffe puis une fois par an) ce qui leur a permis d'utiliser des méthodes statistiques plus simples. Toutefois, nous ne savons pas si des imputations de variables ou de DXA ont dû être pratiquées.
  • Notre étude, elle, porte sur moins de patients mais comporte une analyse du col fémoral. Nous avons pu constater les effets sont plus importants sur ce site que sur la colonne lombaire.
  • Comme ce groupe, nous ne mettons pas en évidence de différences dues aux différents traitements corticostéroïdes, ce qui est parfois différent dans les groupes étudiant d'autres greffes par exemple pulmonaire (45). Dans notre collectif également, souffrir d'une cirrhose biliaire primitive ne prédit pas une perte osseuses plus importante que pour les autres maladies hépatiques. Nous n'avons pas non plus mis en évidence d'effet des traitements de vitamine D et calcium mais il faut reconnaître que la prise desdits médicaments était faible et mal notée dans les dossiers.

      Par contre, nous avons mis en évidence l'impact constant du BMI et des facteurs nutritionnels.

      Le BMI est un reflet de l'état nutritionnel. Mieux la personne est nourrie mieux son capital osseux se maintient (46). Ceci est aussi valable pour l'état osseux avant greffe. Donc, après greffe hépatique, le BMI est un facteur déterminant pour le comportement osseux ultérieur. Plus le BMI est élevé, plus l'os est solide. Hormis la contrainte purement mécanique due au poids plus élevé, il faut relier cette variable incontestablement à l'état nutritionnel (albuminémie, hémoglobinémie, hématocrite, protéinémie). Il existe de nombreuses évidences que l'état nutritionnel est un facteur déterminant dans la survie des patients souffrant d'ostéoporose, notamment pour le col fémoral (47). L'alimentation doit être suffisamment riche en protéine, le taux d'albuminémie étant déterminant pour la perte osseuse (48). Le manque d'apport protéique peut agir sur la production d'IGF1 intervenant dans le métabolisme osseux (49). Les facteurs déterminant la masse osseuse sur le plan nutritionnel ne sont pas seulement la quantité ingérée sous forme énergétique mais aussi la qualité et la composition de l'alimentation (50, 51). Les apports en calcium et vitamine D (49) doivent être suffisants. Les malades hépatiques sont dénutris (52) avant la greffe. Cette étude montre que si leur état nutritionnel s'améliore, leur squelette a plus de chance d'être amélioré également. Ceci doit encourager les soignants prenant en charge ces patients à veiller avant et après greffe à ce que leur état nutritionnel soit le mieux préservé possible malgré leur pathologie. Si l'alimentation fournie au moment des repas ne suffit pas à atteindre cet objectif, des apports supplémentaires de calcium, de vitamine D (40) et de protéines (38, 53) supplémentaires sont à préconiser tant avant qu'après la greffe. Leur qualité de vie et éventuellement leur survie pourrait s'en trouver améliorée.

      Le statut nutritionnel joue donc un rôle majeur pour l'état osseux chez les greffés hépatiques.

      Le sexe féminin est également un facteur de risque. Les hommes ont plus de chances de voir leur état osseux s'améliorer après la greffe. Il est connu qu'ils souffrent également d'hypogonadisme avant greffe mais cet état s'améliore avec une amélioration de la fonction hépatique qui permet un recouvrement de la fonction gonadique précoce suivie d'une amélioration de l'os (6). 69.2 % des femmes arrivent aménorrhéïques à la greffe hépatique et sans substitution hormonale pour 72.3% d'entre elles. Les femmes ne retrouvent pas toutes une fonction ovarienne suffisante pour améliorer l'état osseux. Peu des patientes suivies jusqu'en 1998 bénéficiaient d'une substitution hormonale même après greffe. L'aménorrhée est bien connue pour engendrer un déficit du capital osseux (54). Cette situation est retrouvée également chez les greffées pulmonaires (5). Cela ne peut que renforcer la volonté de prévention de l'ostéoporose chez cette population à risque que sont les femmes souffrant de maladies hépatiques terminales en attente de greffe.

      L'âge plus avancé est un facteur de mauvais pronostic osseux. Plus il est avancé, plus il prédispose à l'ostéopénie et peut constituer un facteur de risque pour les fractures (55) dans l'année qui suit la greffe. L'effet de l'âge n'a pas été comparé entre les hommes et les femmes.

      Après la quarantaine, l'évolution naturelle de l'os est de perdre de la masse osseuse de manière régulière chez l'homme et de façon plus abrupte chez la femme à la ménopause. Plus les patients arrivent âgé à la greffe hépatique, plus leur os est atteint par l'âge, sans parler de leur maladie, et moins cet os pourra récupérer après la greffe. L'effet temps peut être dû au fait que le patient vieillit, que la greffe est pratiquée dans une période différente avec des méthodes de traitement différentes et que le délai entre les minéralométries et la greffe est grand.

      L'année civile pendant laquelle est pratiquée la greffe hépatique est déterminante. En effet, en ce qui concerne l'année civile lors de la greffe hépatique, il faut prendre en compte plusieurs facteurs. Les patients arrivent maintenant à la greffe hépatique en meilleur état général que lors des premières greffes hépatiques réservées aux seuls « cas désespérés » et tardivement.

      Le grand changement de pratique durant cette décennie concerne l'administration de stéroïdes. Ils ne sont plus prescrits à des doses aussi massives, principalement dans la prévention anti-rejet, les doses sont graduellement diminuées voire supprimées après quelques années, seules les doses par rejet sont restées semblables. Nous ne reviendrons pas sur les mécanismes d'action sur le métabolisme osseux des stéroïdes (voir introduction). Chez les greffés hépatiques, comme chez les patients recevant des stéroïdes aux long cours (56), une diminution des doses administrée n'a pu être que bénéfique. Chez d'autres greffés, la perte d'os est étroitement corrélée avec la dose de stéroïdes reçue (57). Cette diminution des doses n'a pu être faite que grâce à l'arrivée des autres traitements anti-rejets comme la ciclosporine et le FK506. Néanmoins ces deux traitements sont connus pour également porter atteinte à l'intégrité osseuse (58) ce qui limite l'effet de la baisse des doses de stéroïdes (58). La densité minérale osseuse du col fémoral 12 mois après la greffe peut être en corrélation avec le taux de ciclosporinémie (et des doses cumulatives de steroids (59)). Le FK506 (=tacrolimus) semble tout autant délétère pour l'os que la ciclosporine (16), il n'a montré aucun bénéfice dans le suivi de la greffe cardiaque sur le plan osseux (60) mais l'étude ne portait que sur 7 patients.

      Nous n'avons pas retrouvé d'effet du nombre de rejets qui pourtant détermine la dose cumulative de stéroïdes (47).

      La prévention de l'ostéopénie au long cours des greffés hépatiques comprend donc un bon état nutritionnel avant et après greffe. Les effets bénéfiques de l'apport supplémentaire de calcium et de vitamine D n'ont pas été prouvés de façon unanime dans les autres greffes d'organe (5) comme dans les greffes hépatiques. Le rôle d'un apport de calcitonine n'est pas determine (61).

      Les biphosphonates ont révolutionné le traitement et la prévention de l'ostéoporose (62). Pour le moment leur effet n'est pas établi pour la greffe hépatique (63, 64). D'autres études montreront la voie avec la molécule adéquate, le dosage utile. Enfin, la cible de la prévention de l'ostéoporose doit se faire bien avant la greffe hépatique (65) et être d'autant plus agressive qu'il s'agit de femmes relativement âgées, et dénutries.

3.3 Limites de l'étude

      Force est de reconnaître que certaines fractures ont pu échapper à notre relevé. En effet, nos dossiers étaient incomplets, les patient sont pu omettre involontairement au téléphone le nombre de fracture dont ils ont souffert pendant leur existence. C'est ce qu'on appelle les biais de remémoration En effet, l'entretien avait lieu sans avis préalable, « à brûle-pourpoint ». Il est impossible de savoir combien de fractures ont pu ainsi échapper au relevé. C'est pour cette raison que cette variable n'a pas pu être utilisée.

      Notre étude ne comporte donc pas de données valables sur le nombre de fractures (66) survenues après la greffe, préoccupation majeures lors de déficit osseux.

      Gardons à l'esprit que les valeurs de laboratoire imputées ne sont qu'une estimation de la valeur réelle inconnue destinées à pouvoir analyser le collectif complet. Toutefois, aucune valeur de minéralométrie n'a subi d'imputation. Les lacunes de notre étude sont donc : pas de bon relevé des fractures, pas de suivi systématique, doses de stéroïdes totales réelles inconnues, imputations nécessaires.

Conclusion

      Notre étude longitudinale montre l'importance de l'année civile de la greffe, du BMI, de l'âge au moment de la greffe et du sexe sur le capital osseux après une greffe hépatique.

      Le but de ce travail devait être utile aux futurs patients afin d'améliorer leur prise en charge en ce qui concerne la prévention des évènements osseux, donc faire de la prévention de l'ostéopénie et de l'ostéoporose pour diminuer le risque de fractures et de tassements vertébraux et par conséquent, des douleurs et des jours d'immobilisation, donc améliorer leur qualité de vie. Un premier pas a été fait depuis 1999 en prescrivant d'emblée des biphosphonates, le deuxième consistera à veiller à un meilleur état nutritionnel avant et après greffe hépatique.

[Précédent] [Suivant]