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Des variants génétiques qui influencent les promoteurs et activateurs liés à l’expression de nos gènes

Des scientifiques de la Faculté de médecine mettent au point une méthode d’analyse permettant de comprendre les mécanismes moléculaires les plus subtils associés aux variations du génome. A lire dans Nature Communications

Pour mieux comprendre l’influence de la génétique sur le risque de développer ou non une maladie, les généticiens du monde entier cherchent à identifier les variants génétiques associés aux maladies humaines et aux phénotypes résultant de la combinaison de plusieurs gènes. Ces associations statistiques sont identifiés au travers d’études populationnelles portant sur l’ensemble du génome comparant cohortes de patients et individus sains. Cependant, cette approche ne permet pas de décrypter les interactions moléculaires à l’origine de ces maladies. A cette fin, il est indispensable de comprendre les effets en cascade sur l’activité moléculaire en aval d'un variant génétique, et de décrire les conséquences sur l'expression des gènes, les niveaux de protéines, la biosynthèse de métabolites et les fonctions tissulaires.

Pour résoudre en partie ce problème, des généticiens de la Faculté de médecine de l’Université de Genève, sous la direction du docteur Alexandre Fort, ont combiné l’étude des variations génétiques et une technique d’analyse de l'expression des gènes. Cette approche permet l’identification d’eQTL (pour « expression quantitative traits loci »), variations génétiques influençant l’expression des gènes. «Grâce à cette approche, nous avons pu associer statistiquement des polymorphismes génétiques et l’activité d’éléments régulateurs responsables de l'expression des gènes», indique le Dr Alexandre Fort. Les chercheurs ont ainsi identifié de tels variants génétiques fonctionnels dans des régions régulatrices non codantes du génome, tel que les promoteurs (région de l'ADN directement en amont des gènes qui initie leur transcription) et activateurs (éléments génétique situés à distance des promoteurs, qui contribuent à la régulation de l'expression des gènes).

Les gènes humains ayant en moyenne plus de quatre promoteurs, il est essentiel d’étudier l’influence de la variabilité génétique sur leur activité et par conséquence sur l’expression de nos gènes. « En utilisant la technologie CAGE (pour « Cap Analysis of Gene Expression »), qui permet de mesurer avec précision l’activité des promoteurs et des amplificateurs, nous avons découvert, dans notre échantillon de 154 individus sains, 5376 variants associés à l’utilisation de promoteurs, ainsi que 110 associés à l'activité d’activateurs. De plus, nos analyses révèlent l’implication des variants génétiques dans la régulation moléculaire de l'utilisation des promoteurs», ajoute Alexandre Fort. Les scientifiques genevois proposent ainsi une approche originale permettant de décrypter comment la variation génétique exerce son effet sur l'expression des gènes, entre autre à travers la modulation de l'activité des activateurs.

18 déc. 2017

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