[55] Sécrétion d'insuline

 

L'îlots de Langerhans est un micro organe composé principalement de quatre types cellulaires qui interagissent étroitement ensemble : les cellules ¿, ¿, ¿ et PP qui produisent respectivement l'insuline, le glucagon, la somatostatine et le polypeptide pancréatique. Le taux physiologique de glucose sanguin est maintenu grâce à un équilibre délicat entre la sécrétion d'insuline qui le réduit et la sécrétion du glucagon qui l'augmente. L'hyperglycémie et le développement du diabète sont engendrés soit par une destruction auto-immune des cellules (diabète de Type 1) soit par un défaut de sécrétion d'insuline par les cellules comprenant aussi une perte de la masse cellulaire (diabète de Type 2). Le groupe, dirigé par le Prof. Wollheim, cherche à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans les voies de signalisation de la cellule ¿ menant à la sécrétion d'insuline, et à identifier les étapes altérées dans le diabète de Type 2. Il étudie en particulier une sous forme monogénique du diabète de Type 2, appelée MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) et caractérisée par des mutations dans des gènes spécifiques. En effet, 5 des 6 MODYs ont été liés à des mutations dans des facteurs de transcription essentiels au développement embryonnaire du pancréas et au fonctionnement des îlots matures. Par des approches de biologie moléculaire, les formes sauvages ou dominantes négatives de ces facteurs sont surexprimés soit dans la, lignée cellulaire INS-1 créée dans notre laboratoire, soit dans des îlots de Langerhans de rat. La sécrétion d'insuline, la production d'ATP, les changements dans les taux de calcium en réponse au glucose ainsi que le profil de l'expression des gènes sont ensuite étudiés. La technique de microarray (puces ADN) est utilisée pour analyser le génome et ainsi identifier les signatures géniques associées à chacun des MODYs. Plusieurs de ces études ont identifié des gènes cruciaux pour le fonctionnement de la mitochondrie, une organelle clé dans le couplage du métabolisme du glucose à la sécrétion d'insuline. La recherche du rôle de cette organelle est fondamentale. Effectivement, la production d'ATP par la mitochondrie engendre une augmentation de calcium cytosolique, le signal principal pour le déclenchement de l'exocytose de l'insuline. Différentes isoformes de la synaptotagmine, protéine associée aux granules d'insuline ont été identifiées comme cible du calcium produisant cet effet. L'exocytose ainsi que les courants ioniques sont caractérisés par des méthodes électrophysiologiques (configurations différentes de patchclamp). En parallèle, les interactions intercellulaires dans l'îlot de Langerhans sont étudiées afin de comprendre les mécanismes responsables de la sécrétion accrue du glucagon en absence des cellules à insuline et en situation d'hyperglycémie. Au travers de l'étude de la cellule, le groupe du Prof. Wollheim contribue à une meilleure approche de la compréhension de la physiopathologie du diabète. Ces travaux sont subventionnés par différentes fondations, le FNRS, le NIH et l'Union Européenne

 

 

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