Le cancer du sein, qui est caractérisé par une prolifération accrue et anarchique des cellules mammaires, constitue l’une des principales causes de mortalité par cancer chez la femme. Lorsque les cellules malignes contiennent des récepteurs aux oestrogènes, ces hormones participent à la progression de la maladie. Les oestrogènes régulent en effet l’expression des gènes nécessaires à la survie et à la prolifération cellulaire par l’intermédiaire de ces récepteurs, présents dans le noyau des cellules atteintes. Les traitements à base d’anti-oestrogènes ont justement pour fonction d’inhiber l’activité du récepteur afin de bloquer la croissance des cellules cancéreuses. Ces thérapies hormonales se concluent toutefois par un échec chez près d’un tiers des patientes.

Le rôle clé du second messager

Afin de comprendre comment ce phénomène de résistance survient, les chercheurs ont exploré différentes pistes. «Les récepteurs aux oestrogènes, notamment celui appelé ERα, peuvent être activés de manière indirecte par d’autres molécules, explique Didier Picard, professeur à la Faculté des sciences de l’UNIGE. Un des enjeux est précisément de comprendre quels sont les mécanismes impliqués dans l’activation indirecte de ERα dans les cellules tumorales».

L’équipe du scientifique s’est penchée sur une molécule capable de relayer divers types de signaux au coeur des cellules, l’AMP cyclique. Cette dernière, appelée «second messager», agit en tant qu’intermédiaire pour transmettre des informations entre l’extérieur et l’intérieur de la cellule. Divers facteurs de croissance, neurotransmetteurs ou hormones, incapables de franchir la barrière cellulaire, peuvent ainsi propager leur message dans la cellule en utilisant l’AMP cyclique comme vecteur.

Un nouveau mode de régulation

L’enjeu était de savoir comment l’AMP cyclique activait le récepteur ERα dans les cellules de cancer du sein en l’absence d’oestrogènes. En l’occurrence, le «second messager» déclenche une cascade de signalisation biochimique spécifique, dans laquelle intervient une protéine appelée CARM1. Cette protéine se lie ensuite au récepteur ERα, ce qui provoque l’activation de ce dernier. «L’interaction avec CARM1 s’effectue au niveau d’une région du récepteur proche de celle qui se lie normalement aux oestrogènes. Ce mode de régulation était, jusqu’alors, totalement inconnu», précise Sophie Carascossa, premier auteur de la publication.

L’étude révèle en outre que cette voie de signalisation est stimulée de façon constitutive dans les cellules de cancer du sein résistantes au Tamoxifène. En d’autres termes, cette cascade biochimique échappe à tout contrôle dans ces cellules.

Bien que les mécanismes moléculaires mis en jeu dans ces phénomènes de résistance soient probablement multiples, l’interaction entre la protéine CARM1 et le récepteur ERα pourrait constituer à terme une cible thérapeutique prometteuse. Les chercheurs genevois tentent désormais de trouver une faille dans la relation étroite existant entre les deux molécules afin de bloquer leur interaction.

^{Communiqué de presse préparé par la}