La signalisation par les jonctions épithéliales est impliquée dans le cancer

Une collaboration scientifique entre l'équipe du Prof. Panos Anastasiadis, de la Mayo Clinic, en Floride, et l'équipe de la Prof. Sandra Citi, du Département de Biologie Cellulaire de la Faculté de Sciences de l'UNIGE, a mené à la découverte de nouvelles fonctions de signalisation de la part de protéines des jonctions épithéliales qui pourraient avoir un rôle très important dans la progression du cancer.

Notamment, cette nouvelle étude, publiée sur Nature Cell Biology montre comment la protéine PLEKHA7, que l'équipe de la Prof. Citi avait décrit comme composant spécifique de la jonction d'adhésion "zonula adhaerens" en 2010, est impliquée dans la régulation d'un groupe de micro-RNA (miRNAs) qui orchestrent les programmes de différentiation et croissance cellulaires, à travers son interaction à la jonction avec les protéines DROSHA et DGCR8. Quand les cellules ne sont plus capables de former une zonula adhaerens normale, ce groupe spécifique de miRNAs favorise une croissance déréglée. Par contre, le rétablissement des niveaux normaux de ces miRNAs dans les cellules cancéreuses peut renverser leur croissance.

Il s'agit de la première étude qui met ensemble deux champs de recherche qui étaient auparavant éloignés l'un de l'autre (l'adhésion cellulaire et la biologie des miRNAs), et qui peut enfin répondre à des questions importantes sur le rôle de certaines protéines d'adhésion dans le comportement cellulaire. Notamment, une de ces questions était de comprendre pourquoi la cadhérine et la p120-catenine, qui ensemble forment un complexe, pouvaient être considérées à la fois comme des suppresseurs de tumeurs, ou comme des protéines parfois présentes dans les tumeurs, et nécessaires pour leur progression.

Le groupe du Prof. Takeichi, de l'Université de Kyoto, avait identifié la PLEKHA7 comme protéine qui interagit avec la p120-catenine, et le groupe de la Prof. Citi avait démontré que dans les tissus épithéliaux la PLEKHA7 avait une distribution différente de celle de la E-cadhérine/p120-catenine, car la PLEKHA7 se trouvait uniquement dans la zonula adhaerens apicale, pendant que la E-cadhérine et la p120-catenine se trouvaient aussi dans une localisation latérale, dans le contexte de la cellule épithéliale polarisée (“cellule normale” dans Figure).

La nouvelle étude montre que l'interaction de la PLEKHA7 avec le complexe E-cadhérine/p120-catenine au niveau de la zonula adhaerens est primordiale pour la progression des tumeurs. Dans l'absence de la PLEKHA7, il n'y a pas seulement un déréglage au niveau des miRNAs, mais aussi une perte de la fonction de suppresseur de tumeur de la E-cadhérine et de la p120-catenine, qui deviennent alors "méchantes" (“cellule cancéreuse” dans Figure). La régulation des miRNAs par la PLEKHA7 et son association avec le complexe E-cadhérine/p120-catenine serviraient donc de "frein" à la croissance déréglée de cellules cancéreuses.

Cette hypothèse est en plein accord avec les résultats obtenus par la collaboration entre l'équipe de la Prof. Citi, et celle du Dr. Jean-Christophe Tille de la Division de Pathologie Clinique (HUG) qui montre que l'expression de la PLEKHA7 est très réduite ou absente dans les tumeurs mammaires agressives, dans lesquels par contre E-cadherine et/ou p120-catenine peuvent encore être détectées.

Cette nouvelle étude ouvre la porte à des nouvelles stratégies dans la thérapie du cancer, en gérant les miRNAs dans les cellules cancéreuses. Les expériences en cours à la Mayo Clinic en Floride dans cette direction sont prometteuses.

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Pour obtenir de plus amples informations, n’hésitez pas à contacter la Prof. Sandra Citi (Tél. +41 22 379 61 82).

Références :

• Distinct E-cadherin-based complexes regulate cell behaviour through miRNA processing or Src and p120 catenin activity, A. Kourtidis, S.P. Ngok, P. Pulimeno, R.W. Feathers, L.R. Carpio, T.R. Baker, J.M. Carr, I.K. Yan, S.Borges, E.A. Perez, P.Storz, J.A. Copland, T.Patel, E. Aubrey Thompson, S. Citi, P.Z. Anastasiadis, Nature Cell Biology – Published online 24 August 2015. DOI
• The Expression of the Zonula Adhaerens Protein PLEKHA7 Is Strongly Decreased in High Grade Ductal and Lobular Breast Carcinomas, J.C. Tille, L. Ho, J. Shah, O. Seyde, T.A. McKee, S. Citi, PLoS One – 2015 Aug 13;10(8):e0135442. DOI