L’immunothérapie, et en particulier celle dite par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB), a depuis quelques années révolutionné le traitement du cancer. Grâce à elle, par exemple, plus de la moitié des cas de mélanome métastatique, autrefois incurables, peuvent maintenant guérir. Sur l’ensemble des cancers, cependant, cette thérapie n’est efficace que chez moins de 15% des malades. Et le cancer colorectal, deuxième cause de mortalité liée au cancer dans le monde, reste particulièrement réfractaire à ce traitement, notamment lorsqu’il se propage au foie (seuls 5% des personnes dans ce cas répondent positivement). Une étude parue le 19 octobre dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) pourrait bien changer cet état de fait.
En étudiant la composition des cellules immunitaires présentes dans les métastases hépatiques du cancer colorectal, une équipe menée par Mikaël Pittet, titulaire de la chaire Fondation Isrec en immuno-oncologie au Département de pathologie et immunologie et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (Faculté de médecine), a en effet constaté l’absence d’un type particulier de cellules, celles dites dendritiques, dont le pouvoir antitumoral est pourtant essentiel. Les auteur-es suggèrent qu’en renforçant la présence de ces cellules dendritiques dans les tumeurs – en l’occurrence grâce à l’administration d’un facteur de croissance –, les immunothérapies pourraient gagner en efficacité.
«Jusqu’à présent, dans la plupart des études, des lignées cellulaires de cancer colorectal sont injectées sous la peau de souris où elles se développent sous forme de tumeurs sous-cutanées, explique Mikaël Pittet. Or, il s’avère que ces tumeurs répondent bien à la thérapie ICB, contrairement à ce que l’on observe chez les malades humains.»
Pour comprendre cette divergence, l’équipe de recherche a raffiné les modèles expérimentaux afin d’appréhender les mécanismes immunitaires impliqués dans le cancer dans toute leur subtilité. Elle a ainsi étudié des souris chez lesquelles le cancer se développe dans le côlon avant de métastaser dans le foie. Et cette fois-ci, les cellules cancéreuses présentent une grande résistance à la thérapie ICB, à l’instar des cellules humaines. Des résultats qui montrent bien comment l’environnement dans lequel les cellules cancéreuses évoluent peut influencer l’efficacité de l’immunothérapie et pourquoi il faut en tenir compte pour développer des traitements efficaces.
En général, les tumeurs primaires colorectales peuvent être retirées chirurgicalement et ce sont les métastases hépatiques qui en résultent qui constituent la principale cause de décès. Ce sont elles qui résistent à la thérapie ICB. Les scientifiques ont trouvé l’explication de cette résistance en comparant la composition des cellules immunitaires présentes dans ces métastases avec celles présentes dans le cancer colorectal en croissance sous-cutanée. La grande différence réside dans l’absence de cellules dendritiques (des cellules du système immunitaire nécessaires à l’activation des lymphocytes T cytotoxiques) dans les métastases hépatiques. Or il s’agit précisément du mécanisme biologique sur lequel se base la thérapie ICB. La rareté des cellules dendritiques expliquerait ainsi l’inefficacité de cette thérapie.
Forts de ces résultats, les scientifiques ont administré à des souris un facteur de croissance (Flt3L) qui favorise la production de cellules dendritiques dans les métastases. Ce traitement a donné lieu à une nette amélioration de l’efficacité des immunothérapies ICB. En d’autres termes, il se pourrait que l’on puisse améliorer le traitement du cancer colorectal métastatique en combinant le facteur de croissance Flt3L et la thérapie ICB. Pour en être sûr, des évaluations cliniques doivent toutefois encore être conduites sur l’être humain.

Pour en savoir plus