Leucémies myéloïdes aiguës: des cellules cancéreuses plus agressives sans nouvelles mutations

Une équipe dirigée par Jérôme Tamburini, professeur associé au Département de médecine et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l'UNIGE, montre que les cellules à l'origine des rechutes de leucémies myéloïdes aiguës deviennent progressivement plus agressives sans accumuler de nouvelles mutations génétiques. Ces résultats, à découvrir dans Cell Reports Medicine, ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

Illustration: Acute Myeloid Leukemia

Les leucémies myéloïdes aiguës (LMA) sont la forme de leucémie aiguë la plus fréquente chez l'adulte, avec environ 200 nouveaux cas par an en Suisse. Son pronostic reste sombre : le taux de survie à 5 ans avoisine 30% tous âges confondus, et chute fortement après 65 ans. Cette gravité tient en grande partie aux rechutes, elles-mêmes dues à une partie des cellules leucémiques qui conserve la capacité de survivre au traitement et de reconstituer la maladie. Les chercheurs ont cherché à comprendre comment cette capacité à propager la leucémie évolue au fil du temps, et quels mécanismes pourraient être ciblés sur le plan thérapeutique.
Un modèle novateur pour des analyses multi-omiques

L'équipe a transplanté successivement des cellules provenant de patient-es atteint-es de LMA dans des souris immunodéficientes, créant un modèle permettant d'observer plusieurs étapes de la progression de la maladie. A partir des échantillons de cellules leucémiques humaines obtenus à ces différentes étapes, ils ont réalisé des analyses à large échelle tant de l’ADN que de différents niveaux de régulation de l’expression des gènes. La complexité des modèles a pu être résolue grâce aux travaux de l’équipe du Dr Petros Tsantoulis, expert en oncologie moléculaire à la Faculté de médecine et aux HUG. Pour Petros Tsantoulis: « Le traitement des données massives générées au cours de cette étude a été un défi bioinformatique, que nous avons relevé grâce à un dialogue constant avec les expérimentateurs, permettant de centrer les analyses sur le cœur des questions biologiques fondamentales qu’ils se posaient ».   

Une agressivité croissante sans nouvelles mutations

« La capacité des cellules leucémiques à réinitier la maladie augmentait fortement au fil des transplantations, » explique Jérôme Tamburini. « Et, de manière surprenante, cette évolution ne s'expliquait pas principalement par l'acquisition de nouvelles mutations génétiques. »
En fait, les cellules leucémiques modifient alors leur fonctionnement. Certaines populations déjà présentes deviennent plus abondantes, et des changements coordonnés apparaissent dans les mécanismes épigénétiques régulant l'activité des gènes par le niveau de méthylation de l'ADN (un mécanisme qui module l'expression des gènes sans altérer leur séquence génétique elle-même). Les cellules les plus avancées dans cette évolution présentent en outre une activité accrue des mécanismes de fabrication des protéines, avec des modifications touchant les ribosomes, les structures cellulaires qui produisent ces protéines.

De nouvelles vulnérabilités thérapeutiques

« Nous avons ensuite testé une banque comprenant 3247 molécules en lien avec le traitement du cancer afin de rechercher des vulnérabilités acquises au cours de cette évolution, » poursuit le chercheur. « Nous avons ainsi identifié quelques traitements qui devenaient particulièrement actifs contre les cellules ayant la plus forte capacité de propagation. »

Deux molécules, CC-885 et AZD5582, ont notamment réduit la quantité de cellules leucémiques ainsi que leur capacité à transmettre la maladie dans les modèles animaux. Leur activité était renforcée lorsqu'elles étaient associées à la cytarabine, une chimiothérapie de référence dans le traitement de la LMA. Ces deux molécules ne sont pas nouvelles : CC-885 dégrade une protéine impliquée dans la fabrication des protéines et la division cellulaire, et a déjà été testée en préclinique contre plusieurs cancers, tandis qu'AZD5582 pousse les cellules cancéreuses vers la mort cellulaire programmée et a également été étudiée en oncologie que dans la recherche sur le VIH. Aucune des deux n'a toutefois d'usage clinique approuvé à ce jour, leur intérêt ici reste donc encore expérimental.

Ces résultats montrent que la progression de la LMA repose aussi sur des mécanismes d'adaptation non génétiques, qui renforcent la capacité des cellules leucémiques à persister et à propager la maladie tout en faisant émerger de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques.

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