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Trois ERC Advanced grants pour la Faculté de médecine de l’UNIGE

© DR. De gauche à droite: Pedro Herrera, Denis Jabaudon et Christian Lüscher.

Les professeurs Pedro Herrera (Département de médecine génétique et développement), Denis Jabaudon (Département des neurosciences fondamentales) et Christian Lüscher (Département des neurosciences fondamentales) font partie des nouveaux lauréats des prestigieux « Advanced Grants » octroyés par le Conseil européen de la recherche. Ces subsides, de plusieurs millions d’euros chacun, financent des projets de recherche particulièrement originaux dirigés par des chercheuses et des chercheurs leaders dans leur domaine. Il s’agit ainsi d’une reconnaissance internationale exceptionnelle pour les équipes lauréates.

Identifier les mécanismes neuronaux à la base de l’addiction au fentanyl (Prof. Christian Lüscher), mieux comprendre comment l’inné et l’acquis interagissent pour donner naissance aux circuits du cerveau (Prof. Denis Jabaudon) ou encore apprendre à des cellules à fabriquer de l’insuline manquante en cas de diabète (Prof. Pedro Herrera) : ces trois projets innovants illustrent également comment la recherche fondamentale menée à la Faculté de médecine vise à proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des pathologies sévères et de plus en plus répandues.

Merlin : Modifier la fonction cellulaire pour lutter contre de diabète

Le pancréas abrite plusieurs types de cellules endocrines qui ont pour fonction de produire différentes hormones responsables de la régulation du taux de sucre dans le sang. Le diabète survient lorsque, en l’absence de cellules β fonctionnelles, le taux de sucre dans le sang n’est plus contrôlé. En incitant des cellules pancréatiques humaines non productrices d’insuline à modifier leur fonction pour fabriquer cette hormone de manière durable, l’équipe de Pedro Herrera a pour la première fois démontré que la capacité d’adaptation de nos cellules est bien plus grande qu’on ne le pensait. Il vise maintenant à favoriser la régénération des cellules β productrices d'insuline dans le pancréas diabétique en encourageant la reprogrammation d'autres cellules endocrines des îlots de Langerhans "non β".  En utilisant à la fois des modèles animaux et cellulaires humains, il s’agit en effet d’explorer comment déclencher la reprogrammation des organes périphériques d’une part, afin de réduire l'hyperglycémie, et des cellules d'îlots de Langerhans humains "non-β" d’autre part, pour leur « apprendre » à sécréter de l'insuline.

Le laboratoire de Pedro Herrera a déjà apporté la preuve de principe de ce phénomène : L’étude des souris dépourvues de cellules β a révélé que les cellules produisant habituellement d'autres hormones peuvent naturellement passer à la production d'insuline en cas de perte des cellules β et conduire ainsi à la guérison du diabète. Mais comment exploiter cette preuve de principe ?  Pour connaître les mécanismes impliqués, le laboratoire de Pedro Herrera va notamment analyser le sang et les organes périphériques des souris guéries, puis explorer, au travers d’études multiomiques les différences métaboliques entre les cellules humaines β et non β.  Ces études permettront ensuite de définir comment reprogrammer le métabolisme des cellules humaines non-β pour stimuler l'expression de gènes de type β, et donc la sécrétion d’insuline.

F-Addict : comprendre l’addiction au fentanyl pour mieux la soigner

Le fentanyl, un opioïde utilisé comme analgésique, est souvent utilisé comme une drogue, surtout aux Etats-Unis où il cause chaque année la mort par surdose de dizaines de milliers de personnes.  En effet, environ un tiers des consommateurs d'opioïdes finissent par perdre le contrôle, augmentant par là-même le risque de décès par overdose ; un chiffre encore plus élevé pour le fentanyl et qui dépasse nettement la transition observée avec les psychostimulants (par exemple la cocaïne). Le risque d'addiction extrêmement élevé du fentanyl reste cependant mal compris.

Spécialiste des circuits cérébraux de l’addiction, Christian Lüscher a précédemment identifié le fonctionnement cérébral conduisant à une addiction compulsive. Avec F-Addict, il vise maintenant à décrypter comment le fentanyl provoque une transition particulièrement rapide d’un usage médical ou récréatif contrôlé à une consommation compulsive, et notamment les processus synaptiques et l'activité de la population neuronale conduisant à l’addiction dans un modèle murin d'auto-administration orale de fentanyl.

De plus, F-Addict exploitera les recherches sur les circuits avancés pour une perspective innovante et originale : comment le renforcement positif et négatif dans l’addiction au fentanyl contraste-t-il avec les modèles de circuits actuels de l’addiction, basés sur les psychostimulants, comme la cocaïne par exemple ? En comprenant les bases neurales de l’addiction au fentanyl, et en examinant les effets des thérapies de substitution reconnues pour la dépendance aux opioïdes (méthadone et buprénorphine), l’équipe de Christian Lüscher a pour objectif de proposer de futures thérapies face à l'épidémie croissante d'opiacés, et ainsi offrir une solution médicale solide à un problème essentiel de santé publique.

Nature_Nurture : l’acquis et l’inné de l'identité neuronale

Du cortex cérébral naît notre compréhension du monde et notre capacité à interagir avec lui. Ainsi, la diversité des neurones corticaux et des circuits qu’ils composent conditionnent la diversité de nos pensées et de nos comportements. L’année dernière, Denis Jabaudon est parvenu à décrypter les programmes génétiques des neurones du cortex cérébral, expliquant ainsi les mécanismes contrôlant la genèse des cellules de l’une des parties les plus essentielles de notre cerveau. Au cours du développement du cerveau, en effet, deux processus principaux sont impliqués dans la génération de différents types de neurones : (1) les processus cellulaires intrinsèques, qui sont indépendants des conditions environnementales, et (2) les processus cellulaires extrinsèques, qui sont déclenchés par des signaux environnementaux. Par exemple, les interactions gène-gène sont essentiellement intrinsèques à la cellule, alors que l'activation des cascades moléculaires par des ligands extracellulaires est plutôt extrinsèque à la cellule. Ces processus constituent ainsi l’équivalent cellulaire du célèbre paradigme de l’acquis et de l’inné des organismes en développement.

Avec le projet Nature_Nurture, Denis Jabaudon  va utiliser des technologies d'analyse de pointe permettant de suivre individuellement les cellules du cerveau en développement. Il pourra de cette manière caractériser la diversité moléculaire et physiologique des neurones dans le néocortex en développement et identifier comment les processus cellulaires-instrinsèques et extrinsèques interagissent pour définir les propriétés distinctes des neurones et des circuits. Ensemble, ces expériences visent à identifier les déterminants fondamentaux des types de cellules souches progénitrices et de neurones en distinguant les facteurs intrinsèques et environnementaux de l'identité cellulaire.  A long terme, cela permettra de développer des techniques de rétro-ingénierie sur mesure de différents types de cellules neuronales pour réparer des circuits endommagés suite à un traumatisme ou à un accident vasculaire cérébral. 

27 mars 2020
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