[907] Plateforme de recherche CANSEARCH en oncologie et hématologie pédiatrique de l’Université de Genève

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Le groupe de recherche travaille principalement en pédiatrie dans le domaine de la pharmacogénomique et de la thérapie individualisée, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), les complications liées à un traitement, ainsi que divers types de cancer de l’enfant. Ses travaux sont menés dans les sept thématiques suivantes :

 

 

Les différents projets menés dans le domaine de la pharmacogénomique consistent à établir, par le biais de diverses études incluant de nombreuses collaborations internationales, un lien entre la dose de médicaments chimiothérapeutiques et sa réponse chez l’enfant, ceci dans le but d’augmenter ses chances de survie et d’améliorer sa qualité de vie en diminuant la toxicité des traitements. Cette nouvelle approche de thérapie individualisée permet d’identifier des biomarqueurs afin de mieux doser un médicament en tenant compte de la génétique du jeune patient. La plateforme de recherche est responsable de plusieurs études internationales dans les leucémies ouvertes dans plus de 20 pays (étude FORUM, étude MyeChild). Les projets ont également pour but de trouver des marqueurs de différentes toxicités, telles que la maladie veino-occlusive ou la maladie du greffon contre l’hôte, permettant de mieux individualiser un traitement avant de le débuter. Sur ces différentes thématiques, le groupe a reçu le soutien du Fonds national suisse de la recherche scientifique. Le projet BuGenes, qui découle des précédentes études et qui conclut 15 ans de travaux dans le domaine de la pharmacogénomique, consiste à identifier les biomarqueurs pouvant prédire à l’avance la réaction d’un enfant lors d’un traitement au Busulfan, le principal agent utilisé lors du régime de conditionnement avant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). Son but est de valider un algorithme permettant de déterminer de manière précise et prospective la dose de Busulfan à administrer à un tel enfant, selon sa génétique, pour un résultat thérapeutique optimal. En effet, les réactions à la prise de ce médicament diffèrent fortement d’un enfant à l’autre et une individualisation permettrait d’en augmenter l’efficacité.

La HSCT, communément appelée la greffe de moelle osseuse, consiste à réinjecter dans le corps du patient des cellules souches saines, après que les cellules souches malades aient été détruites lors du régime de conditionnement d’avant greffe (à base de chimiothérapie). Le conditionnement est un moment très important, car il faut s’assurer que l’enfant est bien préparé à la greffe, afin que son corps n’en fasse pas un rejet (effet secondaire). Outre les projets de recherche translationnelle sur la HSCT déjà mentionnés ci-dessus, certains projets de recherche clinique sur la HSCT sont aussi menés avec la collaboration de l’Unité d’oncologie et d’hématologie pédiatrique des HUG. Comme recherche clinique, la plateforme a une étude en cours sous la direction du Dr F. Bernard sur les HSCT dans les maladies non-malignes, en collaboration avec le UK Paediatric BMT Group pour les HSCT dans les anémies de Fanconi. De même, deux autres études sont en cours pour la prise en charge des patients qui doivent recevoir une HSCT en général : une première avec la Paediatric Disease Working Party de l’EBMT sur un score prédictif des résultats de l’HSCT en pédiatrie et une deuxième en collaboration avec des centres français et anglais sur la scolarisation des enfants greffés.

La plateforme de recherche scientifique en oncologie et hématologie pédiatrique mène actuellement un projet de recherche médicale sur le cancer du foie pédiatrique (hépatoblastome et hépatocarcinome), un cancer très rare, étant donné qu’il représente 1% de tous les cancers chez les enfants. Pour mener à bien ce projet, le Prof. Ansari s’est associé à d’autres chercheurs d’Europe, du Japon et des USA, et est membre du Conseil de «CHIC» (« Children’s Hepatic International Collaboration ») depuis plusieurs années. Le groupe des tumeurs du foie de l’enfant, intégré au sein des HUG, a la responsabilité, au niveau national, de tous les enfants ayant un cancer du foie, grâce à l’étude clinique internationale sur le traitement des tumeurs du foie chez les enfants, intitulée «PHITT», étude du groupe SIOPEL. Ce projet a reçu le soutien de l’Union Européenne via le Programme Horizon 2020, ainsi qu’un soutien de la Ligue Suisse Contre le Cancer. La prochaine étape de ce projet consiste à réaliser un registre international sur les enfants rechutant d’un cancer du foie (RELIVE), afin d’améliorer à l’avenir la survie des enfants souffrant de cette pathologie.

Le projet d’oncogénétique sur le neuroblastome dirigé par la Dresse F. Gumy-Pause se focalise sur l’étude de l’efficacité d’une molécule, PRIMA-1MET, récemment découverte par nos chercheurs comme pouvant agir contre le neuroblastome en réactivant un gène suppresseur de la tumeur (par la protéine p53). Le neuroblastome est une tumeur solide extracrânienne qui représente 8 à 10% de tous les cancers pédiatriques. Derrière ce terme de neuroblastome se cache une grande diversité de tumeurs. 50% surviennent chez des enfants de moins de 2 ans. Parmi celles-ci, certaines peuvent se résorber spontanément sans aucun traitement. En revanche, dans d’autres cas et chez des enfants plus grands, il existe une dissémination de la maladie à différents organes (métastases) au moment du diagnostic amenant à une évolution malheureusement parfois fatale malgré les chimiothérapies intensives. Fort des résultats obtenus et déjà publiés par la plateforme en oncologie et hématologie pédiatrique, des recherches précliniques approfondies sont maintenant nécessaires avant de passer à l’évaluation clinique qui apportera des données essentielles pour de nouvelles stratégies de traitement.

Le projet de neuro-oncologie pédiatrique mené par le Dr A. von Büren est intégré au travail clinique des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) ainsi qu’à la plateforme de recherche. Son but est de permettre, par une approche pluridisciplinaire, une meilleure qualité dans la prise en charge des enfants et adolescents atteints d’une tumeur cérébrale, la deuxième cause de cancer la plus fréquente à l’âge pédiatrique. Dans un premier temps, la recherche scientifique porte principalement sur les gliomes de haut grade (HGG) chez les enfants et adolescents, une maladie ayant un pronostic le plus souvent extrêmement sombre encore de nos jours avec un taux de survie de 20% après 3 ans. Ce projet vise notamment à créer un registre rassemblant les données de ces patients rares, en collaboration avec des groupes de travail au niveau européen, afin de mieux comprendre cette maladie et les disparités dans les diagnostics entre des enfants en bas âge (moins de 3 ans) et les enfants plus âgés et adolescents.

Le projet de biobanque consiste en l’établissement de la 1ère biobanque pédiatrique suisse (intitulée BISKIDS), basée à Genève mais de portée nationale, visant à stocker l’ADN germinal de survivants d’un cancer diagnostiqué en âge pédiatrique (environ 7000 personnes à ce jour). Cette biobanque nationale sera en réalité une évolution de la biobanque locale (intitulée BaHOP, gérée par M. Denis Marino), mise en place en 2016 déjà par la plateforme de recherche pour collecter le matériel biologique et les données cliniques et démographiques des patients de l’Unité d’oncologie pédiatrique des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG). En sus du volet local et national, des échantillons d’ADN sont aussi collectés à l’étranger et stockés dans la biobanque pour mener à bien différentes études. Cette infrastructure sera à terme accessible à tout chercheur du domaine et servira de levier de découverte en matière de cancer de l’enfant. Pour mettre sur pied le volet national de la biobanque, la plateforme de recherche collabore avec le Registre du Cancer de l’Enfant à Berne. Cette collaboration porte aussi sur le projet « BioLink – une contribution à la mise en réseaux de biobanques à des fins de recherche » visant à relier le Registre du Cancer de l’Enfant à Berne, la biobanque d’échantillons d’ADN germinal à Genève. Pour ce dernier, le projet a obtenu une bourse du Fonds National Suisse.

L’étude GECCOS (« Genetic risks for Complications in Children after Oncological treatment in Switzerland ») vise à identifier des marqueurs génétiques auprès de survivants du cancer pédiatrique à risque de développer des complications. En effet, des données cliniques et épidémiologiques à long terme sur les survivants au cancer pédiatrique ont déjà été collectées à l’échelle nationale et ont permis de constituer un vaste ensemble de données stockées dans le Registre du Cancer de l’Enfant à Berne. Cependant, il reste encore, chez ces survivants, à collecter l’ADN germinal (données génétiques) puis à séquencer cet ADN afin d’associer les variants génétiques à ces risques de complications, notamment dans une étude d’association génotype-phénotype.Ainsi, le flux de travail établi pour la collecte et le traitement de l’ADN germinal pour cette étude pilote permettra également de tester le fonctionnement et le flux des tâches de la biobanque. L’étude se focalisera dans un premier temps sur la réaction et l’interaction entre les gènes et la toxicité pulmonaire (complications respiratoires à terme), mais aussi sur l’ototoxicité (troubles de l’audition à l’âge adulte) chez les survivants du cancer en Suisse. Par la suite, différentes autres toxicités pourront être analysées comme par exemple la cardiotoxicité.