Traitement de l'encéphalopathie GNAO1 : de milliers de candidats à un seul
Les encéphalopathies pédiatriques GNAO1 sont des maladies cérébrales rares mais graves qui provoquent de l'épilepsie, des troubles moteurs et des retards de développement. Elles résultent de mutations dans un seul gène codant pour une protéine cérébrale clé appelée Gαo.
Une protéine bloquée en position « activée »
Dans les cellules cérébrales saines, la protéine Gαo agit comme un interrupteur moléculaire : elle s'active brièvement pour transmettre des signaux, puis se désactive à nouveau. En 2022, des chercheurs du laboratoire du professeur Vladimir Katanaev ont découvert que l'une des mutations les plus courantes à l'origine de l'encéphalopathie GNAO1 maintient l'interrupteur en position « marche » de manière permanente. Cela provoque des crises, des troubles moteurs et des retards de développement. La découverte d'un médicament capable de rétablir le fonctionnement de l'interrupteur pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour les patients.
54 080 composés testés, un résultat prometteur
Afin de trouver un composé chimique capable de corriger cette hyperactivation, l’équipe a testé une immense bibliothèque de 54 080 composés chimiques. Les expériences visant à mesurer le comportement de la protéine Gαo mutante ont été menées avec le soutien de la plateforme READS, dont l’expertise technique a été essentielle pour réaliser ce criblage à cette échelle.
Un seul composé s'est démarqué. Cette petite molécule désactive la protéine Gαo, et ce avec un effet plus marqué sur la forme mutante défectueuse que sur la forme saine, ce qui est un signe encourageant pour la sécurité future
Parmi les 54 080 composés, une seule petite molécule est capable de restaurer le bon fonctionnement de la protéine Gαo mutante. Adapté de la figure 2 de Larasati et al. 2026
Un point de départ, pas encore un médicament
Ce composé n'est pas un médicament prêt à être administré aux patients. Il s'agit d'un squelette moléculaire prometteur, qui doit maintenant être affiné et optimisé avant de pouvoir être utilisé en clinique. Mais il prouve que le défaut peut être corrigé par des moyens pharmacologiques, ce qui n'avait jamais été fait auparavant.