La chose est désormais entendue. Il existe bien des horloges qui, au sein de presque chacune de nos cellules, rythment nos cycles biologiques qu’ils soient quotidiens ou non. Le groupe du prof. Ueli Schibler, membre du Pôle de recherche national Frontiers in Genetics, apporte aujourd’hui une nouvelle contribution à cette recherche passionnante. Dans un papier à paraître dans le magazine Science du vendredi 29 avril 2005, les scientifiques de l’Université de Genève lèvent en effet un peu plus le voile sur des protéines qui s’occuperaient d’une certaine façon de «tourner» les sabliers cellulaires pour marquer ces rythmes cellulaires.

Longtemps, les recherches sur les rythmes cellulaires circadiens furent entravées par des difficultés pratiques. On utilisait surtout les cellules du noyau suprachiasmatique, une région présente dans le cerveau. Seulement, comme ce noyau ne contient que 20'000 cellules et que celles-ci refusent de se multiplier en culture, il était très difficile d’utiliser les outils de la biochimie qui exigent beaucoup de matière.

Tout a changé depuis que l’équipe d’Ueli Schibler, professeur au département de biologie moléculaire de l’Université de Genève, a démontré, il y a peu, que des cellules bien plus courantes et dociles, les fibroblastes, contiennent, elles aussi, leur petite horloge interne. Les recherches sur le sujet disposent donc désormais d’une matière première cellulaire bien plus facile à se procurer.

C’est notamment grâce à cela que Steven Brown du laboratoire d’Ueli Schibler a pu donner une partie de la réponse qui passionne nombre de chercheurs dans le domaine : qu’est-ce qui déclenche ces rythmes ? Comment obtenir cette oscillation entre les deux positions «éteint» et «allumé» ?

On sait depuis quelque temps qu’une protéine, baptisée PER (comme période), est impliquée dans ce processus, notamment par sa capacité de s’autocensurer quand sa concentration dans la cellule devient trop élevée. Quand c’est le cas, sa production cesse et le niveau baisse. Jusqu’à une certaine cote d’alerte, laquelle, une fois atteinte, déclenche un nouveau cycle de production de PER. Et ainsi de suite. Production, non production. Niveau haut, niveau bas. Tic, tac. On a notre oscillateur, notre horloge.

Un travail d’équipe
Simple. Sauf que PER n’agit pas seule. Il n’y a pas une, mais plusieurs protéines impliquées dans ce contrôle de l’oscillation. Elles s’agrippent même ensemble pour former un complexe protéique, une sorte de clé alambiquée, qu’il faut décoder si l’on entend identifier ces différentes composantes.

L’équipe du prof. Schibler, en collaboration avec le Dr. Francis Vilbois, spécialiste de la spectrométrie de masse chez Serono, a ainsi réussi à identifier deux nouvelles protéines associées à PER : NONO et WDR5. Après cette identification, les chercheurs sont intervenus sur les gènes qui codent pour ces deux protéines en diminuant progressivement leur expression. Et là, les résultats ne laissent guère de doute. Quand on modifie NONO, l’horloge des cellules fibroblastes perd sa régularité pour devenir presque chaotique. Et ce n’est pas tout. Le prof. Michael Rosbash et son doctorant Sebastian Kadener à l'Université de Brandeis (USA), tous deux coauteurs de l’article, ont démontré que cette protéine joue également un rôle essentiel dans l'horloge circadienne de la mouche du vinaigre.

Mais qu’en est-il alors de WDR5, l’autre protéine associée avec PER? Là encore, surprise ! Elle agit à l’inverse de NONO. En effet, plus on diminue la production de cette dernière, plus PER s’autocensure, alors que le même effet est obtenu en augmentant la production de WDR5. Pourquoi ces actions, apparemment antagonistes, de deux protéines appartenant au même complexe? Probablement pour permettre à la cellule de régler, le plus finement possible, ses cycles essentiels.

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Pour tout renseignement complémentaire, n'hésitez pas à contacter:
le prof. Ueli Schibler (ueli.schibler@molbio.unige.ch) au 022 379 61 75
ou Steven Brown (steven.brown@molbio.unige.ch) au 022 379 61 79

Genève, le 28 avril 2005