Chez l’être humain, plusieurs maladies génétiques, comme le syndrome de Turner ou la dysplasie de Langer, résultent d’une erreur génétique conduisant à un développement anormal des membres. A l’origine de ces anomalies, l’absence d’un gène, baptisé Shox, qui se trouve d’ordinaire sur le chromosome sexuel. Jusqu’ici, on ignorait la fonction exacte de ce gène, ou plutôt son influence sur le développement. Mais grâce aux travaux de John Cobb, chercheur au Département de Biologie Animale et de Zoologie de l’Université de Genève et membre du Pôle de Recherche National Frontiers in Genetics, on en sait désormais beaucoup plus. Ces travaux font l’objet d’une publication dans les Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).

Identifier la cause génétique d’une maladie est une chose. Comprendre ce que le gène concerné fait ou ne fait pas en est une autre. Dans le cas du gène Shox, on sait que son absence sur le chromosome sexuel X ou Y chez l’être humain provoque un développement anormal des membres, causant une forme sévère de nanisme. Mais on ignorait jusqu’ici quel était son mode d’action exact.

La seule chance de le comprendre consistait donc à trouver un animal présentant le même gène, afin de pouvoir changer finement l’expression de ce dernier et ainsi comprendre sa fonction exacte. Malheureusement, la souris ne possède pas le gène Shox. Mais elle en possède un, apparemment très proche, baptisé Shox2.

Associé au professeur Denis Duboule de l’Université de Genève et du PRN Frontiers in Genetics, John Cobb a travaillé pendant près de trois ans pour résoudre le mystère. L’article qu’il publie cette semaine dans les Proceedings of the National Academy of Science (PNAS), en collaboration avec des collègues français du consortium européen EUMORPHIA, révèle la vraie nature de Shox2.

«Il nous fallait absolument pouvoir inhiber l’expression de gène chez la souris pour voir quels étaient les effets sur son développement, explique John Cobb. Mais il nous fallait agir localement. Grâce à une technique génétique, on a pu faire taire ce gène dans la seule région des membres, lors du développement.»

Les rongeurs dont le gène est ainsi inhibé, présentent alors une anomalie des membres très similaires à celle rencontrée dans les cas humains et due à Shox, à l’exception près que la malformation découlant de l’absence de Shox2 touche non pas la seconde partie des bras et des jambes, mais la première.

«Ce fut tout de même une surprise, ajoute le chercheur, de découvrir qu’un seul gène pouvait avoir une telle influence sur le développement des membres.» En effet, son absence empêcherait les précurseurs des cellules du cartilage et des os d’atteindre leur maturité. Dans ces conditions, aucune chance d’obtenir un humérus ou un fémur entier.

C’est probablement un phénomène très similaire qui se trouve à l’origine des syndromes de Turner et de la dysplasie de Langer. Reste maintenant à découvrir si Shox2 agit seul, ou s’il n’entretient pas des relations étroites avec les gènes dits «architectes», qui posent les jalons des différents segments du corps des organismes lors du développement.

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Genève, le 14 mars 2006