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Dossier | Plantes

Le pouvoir caché des plantes stressées

En cas d’agression, les végétaux sont capables de produire des molécules qui ne sont pas présentes dans leur état physiologique normal. L’équipe du professeur Jean-Luc Wolfender a développé une méthode pour traquer ces composants dans le but de découvrir de nouveaux produits naturels bioactifs

Septembre 1990: le docteur Wouter Van Hoven, biologiste au Centre de gestion de la vie sauvage de l’Université de Pretoria, apporte la clé d’une énigme qui fait le désespoir des fermiers du Transvaal depuis une dizaine d’années. Après une enquête digne des meilleurs polars, ses résultats montrent que les quelque 3000 koudous retrouvés morts dans des enclos de la région sans cause apparente ont été décimés par les tanins produits par les acacias qui leur servaient de pâture. La nouvelle se répand comme une traînée de poudre: les plantes sont capables de se prévenir mutuellement en cas de danger et d’enclencher des systèmes de défense d’une efficacité insoupçonnée jusque-là.

Trente ans après cette découverte, les étonnantes propriétés chimiques des végétaux n’ont pas fini d’intriguer les scientifiques. A commencer par Jean-Luc Wolfender, professeur au laboratoire de phytochimie et produits naturels bioactifs de l’Ecole de pharmacie Genève-Lausanne, dont les travaux visent à traquer des composants potentiellement utiles sur le plan thérapeutique à partir de plantes médicinales, de champignons, d’anciennes souches de fruits et légumes ou de plantes stressées.

«Nous savons depuis quelques années maintenant qu’une plante attaquée par un prédateur ou exposée à un rayonnement de type UVC, comme cela se fait en laboratoire, peut se mettre à produire en grande quantité un composant qui est déjà présent dans son métabolisme, explique Jean-Luc Wolfender. Mais ce qui nous intéresse surtout c’est qu’elle peut aussi fabriquer des molécules qui sont absentes dans une situation physiologique normale et qui peuvent être des principes actifs très puissants.»

Les substances traquées par Jean-Luc Wolfender et son équipe appartiennent à la grande famille des métabolites secondaires, qui compte aujourd’hui plus de 100 000 représentants. Elles servent aussi bien à la défense, à la reproduction ou à la communication et chaque végétal pourrait en produire des centaines de types différents. Les métabolites secondaires ont déjà largement prouvé leur intérêt pour la pharmacie puisque des alcaloïdes comme la morphine, la quinine ou la caféine en font partie. Les molécules connues pour leurs vertus thérapeutiques restent cependant peu nombreuses et elles rencontrent des problèmes de résistance de plus en plus importants. D’où l’idée d’enrichir le catalogue.

La difficulté, c’est que ces remarquables composants ne sont pas toujours faciles à repérer, loin de là. D’une part, parce que même la plus simple des plantes contient des milliers de molécules différentes. De l’autre, parce que certaines hormones végétales, similaires à l’adrénaline chez l’homme, peuvent avoir un effet très puissant même lorsqu’elles sont exprimées à très bas niveau. Ce n’est donc pas toujours ce qui est le plus aisément détectable qui est le plus significatif.

Profil exhaustif

«Identifier la molécule responsable d’une activité biologique donnée revient à chercher une aiguille dans une botte de foin, confirme Jean-Luc Wolfender. De plus c’est un travail très spécifique que seuls quelques laboratoires en Europe sont capables de mener à bien. Pour y parvenir, il a donc d’abord fallu passer par un important travail d’adaptation technologique et méthodologique.»

En s’appuyant sur des appareils de chromatographie, de spectrométrie de masse et de résonance magnétique nucléaire adaptés à leurs besoins, les chercheurs genevois sont aujourd’hui capables d’obtenir le profil métabolomique le plus exhaustif possible de pratiquement n’importe quel végétal en une demi-heure environ, soit l’équivalent de son empreinte digitale. Il s’agit ensuite de comparer, à l’aide de modèles informatiques, les résultats obtenus pour le groupe de plantes stressées avec ceux du groupe de contrôle afin de mettre en évidence les métabolites induits par l’agression et de les isoler. Débutent alors toute une batterie de tests destinés à vérifier l’efficacité du principe actif ainsi mis en lumière.

Avec l’appui de la Station fédérale de recherches en production végétale de Changins, une des pistes suivies par le laboratoire de phytochimie et produits naturels bioactifs consiste à revisiter la biodiversité locale, en se concentrant sur d’anciennes souches de fruits et légumes locaux. L’idée est de vérifier que les analyses traditionnelles ne soient pas passées à côté de quelque chose d’important comme des substances contribuant à améliorer la santé et à prévenir les maladies. Et en cas de découverte significative, il serait facile de remettre ces variétés en culture.

L’équipe de Jean-Luc Wolfender s’intéresse également de près aux champignons. Afin de trouver la parade contre certaines souches de mycoses pathogènes pour l’homme et de plus en plus résistantes aux traitements existants, deux voies sont actuellement explorées en collaboration avec Changins et le CHUV. La première consiste à exposer ces souches à différents extraits de plantes afin de repérer une éventuelle substance active. «Il y a là un important potentiel dans la mesure où l’expérience est relativement facile à réaliser, précise le professeur. Car si les champignons ne poussent pas, c’est qu’ils sont en présence d’une substance active.»

La seconde consiste à forcer plusieurs centaines de types de champignons à entrer en confrontation pour voir si des substances anti-fongiques sont induites par le stress généré par ces co-cultures. Soutenue par un subside Sinergia du Fonds national de la recherche scientifique depuis trois ans, cette étude a permis de mettre en évidence des réactions spectaculaires sur le plan morphologique.

Guerre chimique

«Dans certaines de nos boîtes de Petri, on assiste à une véritable guerre chimique, explique Jean-Luc Wolfender. Il y a de nombreuses substances induites dans les zones de confrontation fongiques, mais le problème, c’est qu’elles sont produites en faible quantité. Il faut donc d’abord parvenir à les mettre en évidence au milieu de tout le «bruit» créé par les métabolites normalement produits par les champignons. Ensuite, tout le défi consiste à repérer les composés qui ont réellement une activité biologique intéressante.»

Dans le cadre d’une collaboration avec l’Université de Leuven, en Belgique, les travaux des phytochimistes genevois ont également montré un potentiel intéressant pour les recherches sur des maladies du système nerveux central. Des tests concluants ont en effet été menés sur des modèles de zebrafish épileptiques auxquels on a administré des substances potentiellement actives. Ce qui pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments anticonvulsifs.

«L’avantage de travailler avec ces poissons, c’est qu’alors que la recherche de produits naturels bioactifs nécessite classiquement de grandes quantités de matériel végétal, nous sommes capables à partir de quelques microgrammes non seulement d’identifier de nouvelles molécules actives, mais également de tester leur efficacité in vivo, explique Jean-Luc Wolfender. L’utilisation de ce modèle animal nous permet aussi d’obtenir rapidement des indications sur la toxicité potentielle d’une molécule, par exemple pour le foie, et donc de pouvoir extrapoler son éventuelle dangerosité pour l’homme. Dans la longue chaîne qui précède le développement d’un médicament, cela peut conduire à gagner un temps précieux en repérant plus vite les pistes qui valent réellement la peine d’être exploitées.»

Enfin, l’équipe du laboratoire de phytochimie et produits naturels bioactifs entretient un certain nombre de collaborations de type Nord-Sud. Les pays en voie de développement sont en effet très actifs dans le domaine de la chimie des produits naturels. Mais dans certaines régions, la technologie disponible est souvent sommaire. Jean-Luc Wolfender et ses collaborateurs reçoivent donc régulièrement des stagiaires étrangers qui viennent à Genève pour donner un coup d’accélérateur à leurs travaux.

En collaboration avec le groupe de la professeure Muriel Cuendet, ils effectuent également des recherches sur des plantes médicinales déjà connues afin d’en vérifier l’efficacité et l’inocuité, voire d’en augmenter la qualité comme c’est le cas pour une décoction prescrite au Mali pour soigner la malaria (lire en page 21).

Des raisins contre le cancer

En plus de son implication au Mali (lire ci-contre), le véritable domaine de prédilection de Muriel Cuendet, responsable du groupe de Pharmacognosie de l’Ecole de pharmacie Genève-Lausanne, est la recherche de plantes capables de lutter contre le cancer. Entretien express

Sur quoi portent vos travaux?

La carcinogenèse, c’est-à-dire le développement d’une tumeur maligne à partir de cellules normales. Elle comporte trois étapes: l’initiation, la promotion et la progression. Ce processus se déroule sur plusieurs années. Notre objectif est d’identifier de nouveaux principes actifs naturels permettant d’agir à ces trois niveaux afin de ralentir la progression de certains cancers, voire d’éviter leur développement.

Comment procédez-vous?

Nous utilisons une technique dite de fractionnement bioguidé. Cela consiste à diviser les extraits de plantes étudiées en une série de mélanges toujours moins complexes afin d’isoler la ou les molécules actives. Ensuite nous cherchons à déterminer par quels mécanismes ces composés inhibent la carcinogenèse.

Cette méthode a-t-elle déjà porté ses fruits?

Oui, le resvératrol, que l’on trouve dans la peau du raisin rouge, a une capacité avérée à inhiber les trois étapes impliquées dans le développement des tumeurs. Une molécule qu’on retrouve dans la réglisse ou dans l’échalote (l’isoliquiritigénine) a aussi montré une bonne activité pour la prévention du cancer grâce à son activité sur une enzyme de détoxification. Certaines de ces substances peuvent également avoir un intérêt au niveau cosmétique, dans la mesure où elles permettent une activation du système de détoxification de la peau.

Pourquoi privilégier des plantes comestibles?

La première condition lorsque l’on cherche de nouvelles pistes pour la prévention des maladies, c’est d’éviter toute toxicité, ce qui est par définition le cas des fruits et légumes. De nombreuses études ont par ailleurs mis en évidence l’intérêt du raisin ou de différentes baies comme les fraises ou les mûres. De notre côté, nous travaillons actuellement avec Tahiti pour analyser une série de plantes utilisées en médecine traditionnelle et qui ont donné des premiers résultats intéressants. Un projet est également sur le point de démarrer avec le Brésil afin de tester un certain nombre de fruits et légumes venus des tropiques.