Campus 87

Dossier/obésité

Les arcanes moléculaires de l’appétit

Les sentiments d’appétit et de satiété sont régulés par plusieurs mécanismes moléculaires. On y trouve des peptides, des hormones, des neurorécepteurs et des cannabinoïdes

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Redondants, complexes, imbriqués: les systèmes moléculaires régissant les sentiments d’appétit et de satiété font transpirer les chercheurs depuis des décennies. Maintes fois, ils ont cru découvrir une étape clé ouvrant la porte à une éventuelle pilule coupe-faim ou amaigrissante. Autant de fois, il a fallu déchanter ou en tout cas revoir ses ambitions à la baisse. Cela dit, l’espoir demeure. La recherche se poursuit et de nouvelles pistes vers d’éventuelles thérapies s’ouvrent régulièrement. L’équipe de Françoise Rohner-Jeanrenaud, professeure adjointe au Département de médecine interne, y contribue depuis longtemps.

«La prise alimentaire, l’utilisation de cette énergie pour les besoins de l’organisme et le stockage du surplus dans le tissu adipeux sont des processus régulés par diverses voies moléculaires actives dans le cerveau et les organes périphériques, explique la chercheuse. Ces mécanismes mobilisent des neurones, des neurorécepteurs, des peptides, des hormones, etc. Notre travail consiste à caractériser le mieux possible l’interaction entre certains de ces acteurs et d’en trouver éventuellement d’autres.»

La principale région du cerveau impliquée dans les phénomènes de la faim et de la satiété est l’hypothalamus. Dans les années 1960, déjà, les chercheurs ont remarqué chez le rongeur qu’une lésion touchant une partie de cette zone entraîne un appétit démesuré et une prise de poids importante. En revanche, la lésion d’une partie voisine a un résultat opposé: l’animal n’a apparemment plus goût à la nourriture et perd beaucoup de poids. Tout naturellement, les biologistes ont posé l’hypothèse qu’il existe dans l’hypothalamus un centre de la satiété et un autre de l’appétit, l’un et l’autre pouvant se dérégler et causer des troubles de l’alimentation.

En réalité, au fur et à mesure des avancées scientifiques, les chercheurs se sont rendu compte que l’hypothalamus ne contient pas deux, mais une multitude de centres. Les neurones formant ces «noyaux hypothalamiques» synthétisent des peptides (plus de vingt types ont été identifiés à ce jour) permettant une communication complexe entre eux. Beaucoup de ces petites protéines, ou neuropeptides, jouent un rôle dans la régulation de la faim et de la satiété. Parmi elles, certaines favorisent la prise alimentaire, d’autres la freinent. Le principal stimulant de l’appétit est le neuropeptide Y (NPY), tandis que le principal inhibiteur de la faim est le système mélanocortine. Ces deux neuropeptides ont fait l’objet de recherches dans le laboratoire de Françoise Rohner-Jeanrenaud.

Les peptides

«Des études ont montré que lorsqu’on infuse artificiellement le NPY dans le cerveau d’un rongeur, celui-ci se met à manger davantage et à grossir, explique la chercheuse. Ce qui est très important, c’est que, même si l’on contrôle son régime, l’animal prend malgré tout du poids. Cela signifie que le NPY possède deux actions indépendantes: il ouvre l’appétit et, en plus, favorise le stockage de graisses dans le tissu adipeux. Le problème, c’est que les souris génétiquement modifiées de manière à ce qu’elles ne synthétisent plus du tout le NPY ne sont ni trop minces ni trop grosses. Comme si l’absence du peptide n’avait aucune incidence. Cela est probablement dû au fait que les mécanismes impliqués dans la prise d’aliments sont redondants et que le manque de NPY dès la conception du rongeur est compensé d’une manière ou d’une autre.»

Le système mélanocortine (POMC), quant à lui, a l’effet inverse. Son administration chronique sur des rats – minces ou obèses – entraîne une nette diminution de la prise alimentaire et donc de l’appétit. Il existe par ailleurs des cas de mutation du gène de la POMC chez l’être humain. Les personnes touchées sont toutes obèses. De nombreuses firmes pharmaceutiques se sont donc lancées dans la recherche de molécules capables d’imiter l’action (en l’amplifiant si possible) de ce peptide. Certaines substances ont été identifiées et semblent avoir des résultats intéressants. Mais les effets secondaires, notamment des troubles érectiles, constituent pour l’instant un obstacle important.

Les hormones

Pour que le cerveau puisse décider si l’on a faim ou pas, il est cependant nécessaire qu’il reçoive des informations de la part des organes périphériques, impliqués dans la prise de nourriture, sa digestion et son stockage. C’est le rôle des hormones. La leptine, découverte en 1994, est produite par le tissu adipeux blanc. Elle est relâchée lorsque la prise de nourriture a été suffisante et, après avoir traversé la barrière hématoencéphalique, agit sur l’hypothalamus comme un coupe-faim. Ses cibles principales sont d’ailleurs le NPY, dont elle inhibe l’action, et la POMC, qu’elle favorise. Sans surprise, les souris ou les êtres humains incapables de synthétiser la leptine sont obèses.

Un temps l’espoir a germé que l’injection de cette hormone pourrait guérir l’obésité. Le rêve aura été de courte durée. Les chercheurs ont en effet remarqué que les personnes souffrant d’obésité présentent déjà une teneur très élevée en leptine dans le sang. Ces patients ont en fait développé une résistance à l’hormone, à l’image de la résistance à l’insuline observée chez les diabétiques de type II. «De manière générale, on observe souvent que lorsqu’une hormone est produite en trop grandes quantités, les récepteurs qui lui sont associés diminuent en nombre à la surface des cellules cibles jusqu’à déboucher sur une résistance, explique Françoise Rohner-Jeanrenaud. L’inverse est d’ailleurs vrai aussi. A l’heure actuelle, quasiment tout le monde a abandonné l’idée de traiter l’obésité avec la leptine.»

En 1999 une autre hormone directement impliquée dans le phénomène de l’appétit a été découverte: la ghréline. Celle-ci est produite par l’estomac, juste avant les heures de repas et son rôle principal est de donner faim. Sa cible d’action, tout comme la leptine, est l’hypothalamus, où elle stimule la production de NPY – elle semble en revanche n’avoir aucun effet sur la POMC. Dans un article paru dans la revue Journal of Clinical Investigation du 8 juin 2006, ainsi qu’au cours d’expériences plus récentes, Françoise Rohner-Jeanrenaud et ses collègues ont montré qu’un traitement à la ghréline chez le rongeur favorise le stockage de la graisse, diminue la thermogenèse (dissipation de l’énergie par la chaleur) et augmente l’intolérance au glucose. Au contraire, les souris génétiquement modifiées de façon à ne plus synthétiser cette hormone sont protégées contre le développement de l’obésité, même si elles suivent un régime riche en graisses. Les firmes pharmaceutiques sont actuellement sur la piste d’un médicament capable de bloquer les effets de la ghréline. Un bémol toutefois à cette stratégie: chez les obèses, le taux de ghréline est déjà moins élevé que chez la moyenne de la population.

Les cannabinoïdes

Le champ de recherches du laboratoire genevois ne s’arrête pas aux peptides et aux hormones. «Il est connu depuis longtemps que la consommation de cannabis donne faim, note Françoise Rohner-Jeanrenaud. Il se trouve que notre organisme fabrique des substances qui activent les mêmes récepteurs que le THC, le principe actif de la plante de cannabis. On les appelle les endocannabinoïdes. Il existe deux récepteurs neuronaux principaux associés à ces molécules, le CB1 et le CB2. Des études ont montré que l’absence du premier d’entre eux chez la souris réduit la prise de poids et prévient le développement de l’obésité en réponse à un régime hypercalorique.»

Plusieurs antagonistes du CB1 ont été développés par des compagnies pharmaceutiques. Leur action est très large, puisqu’ils diminuent l’appétit, augmentent l’utilisation de sucre (glucose) par les muscles, diminuent le stockage de graisse, etc. Un premier médicament est sorti cette année sur le marché européen, le rimonabant. Le problème, car il y en a toujours, c’est que l’agence des Etats-Unis de contrôle des médicaments (FDA) a refusé sa commercialisation sur la base de résultats épidémiologiques montrant qu’un pourcentage faible mais significatif des patients traités au rimonabant développe une dépression nerveuse.

  

Quelques molécules pour aider à maigrir

Sur le plan pharmaceutique, il n’existe pour l’instant que très peu de traitements efficaces pour lutter contre l’obésité. Alors que pour le diabète par exemple, une vingtaine de molécules sont aujourd’hui disponibles, elles se comptent encore sur les doigts d’une main pour ce qui est du surpoids. Certains produits testés à Genève offrent cependant des pistes intéressantes.

◗ Le rimonabant (Acomplia®), bloqueur des récepteurs canabinoïdes, agit sur la sensation de faim. Plusieurs études ont montré que cette molécule facilite la perte de poids et son maintien et permet des bénéfices durables sur le plan métabolique (cholestérol, tolérance au glucose, risques cardiovasculaires).la sensation de faim. Plusieurs études ont montré que cette molécule facilite la perte de poids et son maintien et permet des bénéfices durables sur le plan métabolique (cholestérol, tolérance au glucose, risques cardiovasculaires).

◗ L’orlistat (Xenical®) permet de diminuer l’absorption des graisses. Cette molécule présente en outre un intérêt sur le plan pédagogique dans la mesure où, si le patient vient à manger trop gras, le médicament provoque des effets secondaires assez désagréables (en l’occurrence des diarrhées huileuses) et généralement dissuasives.si le patient vient à manger trop gras, le médicament provoque des effets secondaires assez désagréables (en l’occurrence des diarrhées huileuses) et généralement dissuasives.

◗ La sibutramine (Réductil®) agit sur le système central en bloquant l’action de deux neurotransmetteurs: la sérotonine et la noradrénaline. Le médicament renforce le sentiment de satiété tout en diminuant le désir de s’alimenterle système central en bloquant l’action de deux neurotransmetteurs: la sérotonine et la noradrénaline. Le médicament renforce le sentiment de satiété tout en diminuant le désir de s’alimenter