Décoder l'équilibre entre protéines "gardiennes" et "tueuses"

Publié le 19 mai 2026

L'apoptose est un processus finement régulé par un réseau de protéines «tueuses» pouvant induire l'élimination de la cellule. Une fois activé, ce réseau est irréversible; il doit donc être inhibé dès le début par des protéines «gardiennes» qui bloquent les protéines «tueuses». Les cellules cancéreuses produisent souvent ces protéines gardiennes en excès, ce qui neutralise leurs soeurs tueuses et désactive ainsi l’un des mécanismes de défense les plus efficaces de l’organisme. Les gardiennes constituent donc une cible particulièrement pertinente pour le développement de nouveaux traitements contre le cancer ou les maladies dégénératives.

«Jusqu’à présent, nous avancions en quelque sorte dans le noir: nous savions que les gardiennes devaient arrêter les tueuses, mais nous ne savions pas comment. L’étude de complexes aussi petits et dynamiques est difficile, car l’interaction se produit exclusivement dans un environnement membranaire et il est difficile de détecter des protéines flexibles avec les méthodes conventionnelles. C’était comme essayer de comprendre comment vole un hélicoptère sans pouvoir  observer les pales en mouvement. Désormais, nous pouvons voir les pales bouger par rapport à la cabine et, par conséquent, comprendre comment vole l’hélicoptère», explique Christina Elsner, chercheuse postdoctorale au sein du groupe de la professeure Enrica Bordignon, au Département de chimie physique de la Section de chimie et de biochimie de la Faculté des sciences de l’UNIGE, et co-première auteure de l’étude.

La compréhension des mécanismes moléculaires de l'interaction entre ''gardiennes'' et ''tueuses'' contribuera à la mise au point de médicaments plus ciblés.

Vers de nouveaux traitements plus ciblés 

Des traitements anticancéreux ciblant les mécanismes de contrôle de l'apoptose sont d’ores et déjà utilisés, mais ils ne ciblent pas précisément les tissus cancéreux et les protéines gardiennes spécifiques impliquées. Cela s’explique par le fait que le réseau de contrôle de l'apoptose est présent et actif dans l'ensemble de l'organisme. La compréhension des mécanismes moléculaires de l'interaction entre «gardiennes» et «tueuses» contribuera à la mise au point de médicaments plus ciblés.

Pour observer cette interaction, les scientifiques ont combiné la résonance paramagnétique électronique (RPE) et la simulation moléculaire par ordinateur. Grâce à cette combinaison, l’équipe a pu observer que Bcl-xL s'ancre à la membrane mitochondriale – la centrale énergétique des cellules – et séquestre une petite partie spécifique de la protéine tBid, laissant le reste de tBid flexible. Cette architecture définit précisément quelle région de Bcl-xL agit comme un «verrou» pour tBid et quels résidus sont essentiels à l'inhibition.

Anton Hanke, doctorant au sein du groupe du professeur Francesco Luigi Gervasio, au Département des sciences pharmaceutiques de la Faculté des sciences de l’UNIGE, et co-premier auteur de l’étude, explique: «La combinaison de ces deux méthodes offre une vision complète de la structure et de sa dynamique. Auparavant, nous ne disposions que d’une description très partielle de l’interaction entre Bcl-xL et tBid, sans description du complexe protéique complet ni du rôle que jouent les membranes lipidiques au sein de celui-ci. En quelque sorte, nous étions ‘‘aveugles’’ au contexte de l’interaction, ce qui limitait notre capacité à développer des médicaments ciblant cette interaction.»

Ces résultats pourraient guider la conception de petites molécules capables soit de perturber cette interaction afin d’induire l’apoptose dans les cellules cancéreuses, soit de la stabiliser pour protéger les cellules dans des maladies où une mort cellulaire excessive est néfaste, comme les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson. L’objectif est de développer des thérapies plus sélectives et associées à moins d’effets secondaires.