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Maud Frieden

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Les cellules musculaires squelettiques sont des cellules de très grande taille (jusqu’à plusieurs dizaines de centimètres), plurinucléées et incapables de se diviser.

A la suite de lésions musculaires, comme celles provoquées par exemple par un exercice physique intense, le tissu est capable de se réparer grâce à la présence de cellules satellites, les cellules souches musculaires présentes chez l’adulte. Ces cellules satellites sont généralement quiescentes, mais après une lésion, elles s’activent et prolifèrent pour former des myoblastes. Cette phase est initiée par l’inflammation tissulaire consécutive à la lésion. Lorsque l’inflammation diminue, les myoblastes cessent de proliférer et commencent alors à se différencier en cellules musculaires, puis à fusionner pour former des myotubes immatures.

Les mécanismes à l’œuvre sont nombreux et comprennent la génération de signaux calciques et l’activation de facteurs de transcription. Il en résulte notamment la synthèse des protéines spécifiques du muscle, de son appareil contractile et des canaux ioniques impliqués dans le couplage excitation-contraction. En parallèle, l’organisation interne très complexe des myotubes matures se met en place.

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Notre groupe de recherche étudie les mécanismes impliqués dans la régénération du muscle squelettique humain, avec deux axes de recherche principaux :

  • Mettre en évidence le rôle spécifique des protéines impliquées dans la signalisation calcique lors des étapes de différenciation : transformation des myoblastes en myotubes immatures ; puis maturation des myotubes.
  • Déterminer les mécanismes permettant l’activation, mais également le maintien ou le retour à l’état quiescent des cellules souches du muscle. Ces mécanismes sont essentiels pour maintenir l’homéostasie musculaire nécessaire tout au long de la vie, l’altération de ces mécanismes menant à la perte de masse musculaire et étant à la base de diverses myopathies.

 

Modèle in vitro de culture de myoblastes humains

Nous étudions le mécanisme de différenciation et de maturation du muscle squelettique grâce à un modèle in vitro, obtenu à partir de cellules souches purifiées de muscles humains. Un de nos objectifs est d’améliorer et d’optimiser ce modèle de culture cellulaire afin de permettre de suivre et d’étudier la formation de cellules musculaires sur des échelles de temps de l’ordre de quelques semaines.

 

Etude in vitro des myotubes et des cellules souches

Grâce à ce modèle cellulaire, nous étudions comment et dans quel ordre les différents mécanismes moléculaires de la régénération musculaire sont activés. Nous étudions en particulier le rôle des différentes molécules impliquées dans la signalisation calcique et dans les flux de calcium entre la membrane cellulaire et le réticulum sarcoplasmique. Ces molécules comprennent les senseurs calciques du réticulum sarcoplasmique (STIM1 et STIM2), ainsi que les canaux ioniques présents au niveau de la membrane plasmique (ORAI et TRPC).

Notre modèle cellulaire in vitro nous permet également d’étudier les mécanismes de formation (self-renewal) et de maintien des cellules souches musculaires ainsi que leurs différents mécanismes d’activation. Nous portons un intérêt particulier à l’étude des interactions entre les cellules souches et les myotubes lors de la maturation de ces derniers. Ces études, basées par exemple sur l’imagerie des cellules à différents stades de leur développement, nous permettent de suivre la maturation des myotubes, l’activation de cellules souches ainsi que les flux de calcium.

 

Etude in vivo du rôle de STIM1L

En parallèle, nous utilisons un modèle de souris transgénique manquant d’une isoforme de la molécule STIM1 (STIM1L) afin de comprendre au niveau des muscles entiers le rôle de cette protéine dans la formation du muscle squelettique et dans la résistance à la fatigue de l’animal.