Cancer: les stratégies de survie des cellules immunitaires

Des équipes de l’UNIGE, du Massachusetts General Hospital et de l'Université de Munich dévoilent un mécanisme majeur qui protège les cellules immunitaires mobilisées contre les tumeurs.

© The National Institutes of Health. Image en superrésolution d'un groupe de lymphocytes T cytotoxiques (vertes et rouges) entourant une cellule cancéreuse (bleue, au centre).

La plupart des immunothérapies contre le cancer reposent sur la capacité des lymphocytes T cytotoxiques (CTL), des cellules clés du système immunitaire, à reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. Néanmoins, les tumeurs sont pour elles un milieu hostile qui risque de les détruire avant qu’elles n’aient pu déclencher leur activité antitumorale. Une équipe internationale est parvenue à décrypter les stratégies utilisées par les CTL pour survivre et mener à bien leur tâche. Ces lymphocytes trouvent en effet refuge dans de sortes de niches situées dans le tissu tumoral, où ils recoivent des facteurs  de survie. Ces résultats, à découvrir dans la revue Cell, permettront de mettre au point des immunothérapies encore plus efficaces afin que le système immunitaire puisse vaincre les cancers agressifs.

Activés dans les ganglions lymphatiques, les CTL passent ensuite dans le sang pour atteindre les tumeurs au travers de la circulation sanguine. Cependant, les tumeurs constituent un environnement inhospitalier pour les CTL, ce qui limite leur capacité d’y survivre. « Existe-t-il des mécanismes de protection des CTL et serait-il possible de les exploiter pour augmenter l’efficacité des immunothérapies ? C’est ce que nous avons voulu savoir, » indique Mikaël Pittet, titulaire de la Chaire Fondation ISREC en immuno-oncologie au Département de pathologie et immunologie et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie de la Faculté de médecine de l’UNIGE, membre de l’Institut Ludwig de la Recherche sur le Cancer, et membre du Swiss Cancer Centre Léman, qui a participé à ces travaux.

Une niche de survie spécifique

L’équipe a découvert que pour survivre dans les tumeurs, les lymphocytes T doivent passer du temps dans des niches de survie spécifiques qui se forment directement à côté de certains vaisseaux sanguins dans le stroma tumoral, c'est-à-dire le tissu qui entoure les cellules cancéreuses. Une fois à l’abri, les CTL peuvent interagir avec d’autres cellules immunitaires, en particulier une population de cellules dendritiques appelées DC3 et identifiées récemment par Mikaël Pittet et collègues. « Ces cellules dendritiques DC3 produisent certaines protéines, comme la cytokine IL-15, qui permettent aux CTL de survivre suffisamment longtemps dans les tumeurs et sont ainsi bien plus efficaces pour éliminer les cellules cancéreuses » explique Thorsten Mempel, directeur associé du Center for Immunology and Inflammatory Diseases du Massachussetts General Hospital et professeur de médecine à la Harvard Medical School, qui a dirigé ces travaux.

Identification d’une chemokine protectrice

Mais comment les CTL parviennent-elles à se frayer un chemin jusqu'à ces niches de survie et à y rester suffisamment longtemps? Les scientifiques ont porté leur attention sur les chémokines, des facteurs de guidage chimiotactique qui dirigent la migration des cellules immunitaires et les aident à "sentir" et à trouver leur chemin dans les tissus. « Il s’avère qu’une chémokine, appelée CXCL16, est fortement exprimée par les cellules dendritiques DC3 situées dans les niches protectrices ; le récepteur CXCR6, qui reconnait spécifiquement CXCL16, est lui exprimé par certains CTL. Ainsi les DC3 sont capables d’indiquer leur position aux CTL puis, une fois recrutés, de leur fournir des signaux de survie pour l’élimination des tumeurs» détaille Mikäel Pittet.

L’identification de ces mécanismes immunitaires pourrait permettre le développement d’immunothérapies plus efficaces. Par exemple, l'un des groupes de recherche impliqués dans cette étude a déjà modifié les CTL pour qu'ils expriment davantage de CXCR6. Ce changement augmente la capacité des cellules à contrôler la croissance tumorale dans des modèles animaux de cancer, validant ainsi cette découverte.

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