Il existe très peu de données sur les manifestations neurocognitives et neurologiques associées aux maladies chroniques du foie survenant durant l’enfance, alors que l’encéphalopathie hépatique chronique est de mieux en mieux caractérisée chez le sujet adulte. L’objectif de ce projet est de caractériser au niveau moléculaire et clinique le spectre d’atteinte neurocognitive chez des enfants avec maladie chronique du foie en combinant les forces d’une étude prospective observationnelle multicentrique avec la spectroscopie de haute résolution disponible à l’Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL).

A ce jour, la prévalence des shunts porto-systémiques congénitaux n’est pas connue, mais la sévérité de ses répercussions reconnue.

Parmi les complications des shunts porto-caves congénitaux, on relève des tumeurs hépatiques bénignes et malignes, des troubles de la concentration et de l’attention (encéphalopathie), et des graves complications cardio-pulmonaires, toutes survenant déjà en bas âge.  Il s’agit donc d’une véritable maladie systémique à présentation pédiatrique et aux répercussions sévères puisque celles-ci peuvent mener à un cancer, une transplantation hépatique, voire pulmonaire.

Les complications pléomorphes pouvant être diagnostiquées à tout âge, notre ambition est de créer un registre international recensant toutes les présentations, tant pédiatriques que celles survenant à l’âge adulte.

Notre objectif est de mieux caractériser les malformations et leurs complications. Nous visons à élaborer une nomenclature univoque et reconnue au niveau international, à déterminer quelles sont les complications à court et long terme, quelle est la meilleure prise en charge de ces patients, quels sont les facteurs de risque pour les développer, ou identifier les signes cliniques qui peuvent aboutir au diagnostic. Avant tout, notre objectif est d’offrir aux patients la meilleure prise en charge dès que le diagnostic est posé. A terme, ceci sera probablement synonyme d’une prise en charge précoce chez l’enfant pour éviter les complications tardives. Mais pour ce faire, nous avons besoin de plus d’informations que celles qui sont disponibles à l’heure actuelle.

Lien site internet associé : European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatalogy and Nutrition

La base de données des patients du Centre suisse du foie de l’enfant, approuvée par le comité d’éthique, a été maintenu et mise à jour continuellement depuis l’avènement du programme de transplantation hépatique en 1989 et a donné lieu à de nombreuses publications et thèses.

La base de données nous donne l’occasion d’explorer à la fois les problèmes spécifiques au foie et les complications extra-hépatiques de la transplantation hépatique pédiatrique dans le but d’améliorer les résultats à long terme. Les publications récentes sont décrites dans la liste de publications ci-après et ont également servi de projets d’amélioration de la qualité au sein du Centre.

Elles soulignent également qu’en exploitant la base de données, notre Centre s’engage dans des collaborations avec d’autres sous-spécialités pédiatriques au sein du département, ainsi qu’avec l’équipe de transplantation hépatique adulte.

La maladie hépatique chronique affecte à la fois les adultes et les enfants et conduit à un trouble neuropsychiatrique sévère appelé encéphalopathie hépatique qui a un impact majeur sur la qualité de vie chez les adultes et la cognition à long terme chez les enfants. Chez les nourrissons et les jeunes enfants atteints de la maladie du foie, des études suggèrent qu’il existe un déficit neuropsychologique avant la transplantation hépatique, qui persiste au-delà de la greffe.

Ceci suggère que contrairement aux observations chez d’autres receveurs d’organes solides pédiatriques, les déficits ne sont souvent pas réversibles après une transplantation hépatique. La façon dont le cerveau du nourrisson ou de l’enfant réagit aux changements métaboliques de la maladie hépatique chronique et comment ces mécanismes diffèrent de ceux chez les patients adultes sont deux inconnues.

C’est pourquoi, en collaboration avec des partenaires de l’EPFL et de l’UNIL / CHUV, nous explorons les différences entre les rats adultes et les ratons après la ligature des canaux biliaires, un modèle établi de maladie hépatique chronique.

Les principaux objectifs et état d’avancement de cette collaboration:

Comprendre les changements moléculaires de l’encéphalopathie hépatique chronique chez les rats adultes et les ratons en utilisant les avantages de la spectroscopie de résonance magnétique 1H à champ élevé chez le rat.

Nous avons montré pour la première fois qu’il existe, après la ligature du canal biliaire, une différence très significative entre la réponse du cerveau du raton par rapport au cerveau adulte.

Tester des stratégies neuroprotectrices potentielles (c-à-d des thérapies qui minimiseraient l’effet de la maladie hépatique sur le cerveau).

Analyser l’impact des acides biliaires sur le développement neuronal in vitro. La plupart des maladies du foie de l’enfant sont des maladies dites cholestatiques - c’est-à-dire qui entraînent une rétention d’acides biliaires dans le sang. Les acides biliaires sont des molécules très actives biologiquement. Il s’en suit d’explorer leur rôle dans un modèle d’encéphalopathie chronique de l’enfant.

Moyennant des cultures organotypiques qui récapitulent le développement du cerveau du rat in vitro, nous avons déjà mis en évidence de manière préliminaire une altération de la viabilité cellulaire chez les organoides exposés à certains acides biliaires.

Nous ambitionnons d’explorer l’effet d’autres acides biliaires et analyser s’il existe un effet synergique avec l’ammonium, typiquement élevé dans l’encéphalopathie. En parallèle, nous étudions l’impact de la maladie hépatique cholestatique chronique sur les réseaux neuronaux, en collaboration avec le Pr L. Vutzkis, spécialiste reconnu dans le domaine.

Lien site internet associé : Cristina Cadalbu, EPFL