Malgré les nombreuses avancées thérapeutiques contre la mucoviscidose, bon nombre de personnes touchées par cette maladie génétique continuent de souffrir d’infections pulmonaires chroniques dues à l’altération de la barrière protectrice des voies respiratoires. Dans un article paru le 12 juin dans Communications Biology, l’équipe de Marc Chanson, professeur aux départements de physiologie cellulaire et métabolisme et de pédiatrie, gynécologie et obstétrique (Faculté de médecine), a montré, dans des modèles 3D de cellules issues de poumons humains, que cette défaillance de l’épithélium est causée par l’activation anormale d’une protéine, la connexine 43. Les scientifiques ont réussi à corriger ce défaut grâce à des molécules (des peptides) faisant déjà l’objet d’essais cliniques en dermatologie et en oncologie. Cette avancée pourrait contribuer à limiter les complications graves de cette maladie.

Dans le cas de la mucoviscidose, la vulnérabilité des voies respiratoires aux infections provient de zones anormales d’adhérence à la surface des cellules respiratoires. Ces «points d’ancrage» permettent aux bactéries de se fixer solidement, selon des travaux antérieurs de l’équipe genevoise.

Il se trouve que la connexine 43 est une protéine connue précisément pour son rôle dans la communication entre cellules, un processus essentiel au fonctionnement des tissus et des organes. Elle n’est active, dans les voies respiratoires, que quand les cellules doivent se régénérer. Chez les porteuses et porteurs de la mucoviscidose, cependant, elle reste anormalement active même en dehors de ces phases de régénération, déclenchant une cascade de dysfonctionnements.

Les scientifiques ont pu démontrer, grâce à des modèles 3D de cellules issues de poumons humains, que la seconde observation est la cause de la première. L’activité prolongée de la connexine 43 modifie en effet la communication cellulaire, perturbe l’orientation des cellules et désorganise progressivement l’intégrité du tissu. Et c’est elle qui favorise ainsi la création des points d’ancrage auxquels se fixent les bactéries responsables des infections respiratoires.

«L’origine de la mucoviscidose est la mutation du gène CFTR, explique Mehdi Badaoui, maître-assistant au Département de physiologie cellulaire et métabolisme et premier auteur de l’article. Nos résultats montrent que la dérégulation de la connexine 43 intervient en aval de ce défaut et suggèrent un lien causal indirect entre les deux. Lorsque la protéine CFTR ne fonctionne pas correctement, la connexine 43 est anormalement exprimée dans les cellules de l’épithélium respiratoire. Nous avons pu reproduire ce phénomène en diminuant expérimentalement l’expression de CFTR, ce qui renforce l’hypothèse de causalité. Celle-ci passe toutefois par un mécanisme très indirect et relativement complexe, notamment via une modification de la régulation des ARN messagers.»

Quoi qu’il en soit, l’équipe de recherche a réussi à bloquer l’activité anormale de la connexine 43 dans les modèles 3D à l’aide de peptides mimétiques, c’est-à-dire de courtes molécules de synthèse, qui sont utilisées par ailleurs pour faciliter la cicatrisation. Cette opération a permis de rétablir l’orientation et l’organisation spatiale des cellules et d’empêcher la formation des points d’ancrage, réduisant de ce fait drastiquement la capacité des bactéries à coloniser les cellules respiratoires.

«Les infections respiratoires et l’inflammation chronique constituent une cause majeure de complications chez les personnes atteintes de mucoviscidose, poursuit Mehdi Badaoui. Surtout, ces phénomènes semblent persister, même chez certains patients traités par Kaftrio, une trithérapie récente (disponible en Europe depuis 2021) dont l’efficacité est remarquable pour remédier aux défectuosités de la protéine CFTR. Nos travaux suggèrent que le blocage de la connexine 43, en renforçant les défenses de l’épithélium, pourrait représenter une alternative à la stratégie actuelle qui repose sur le traitement des bactéries qui provoquent les infections respiratoires. Cette approche pourrait également être envisagée en complément des traitements ciblant directement CFTR.»
Mais on n’en est pas encore là. Les résultats de l’équipe genevoise ont été obtenus sur des modèles cellulaires. D’autres études seront nécessaires avant de pouvoir affirmer que le blocage de la connexine 43 par des peptides réduira les infections, améliorera la qualité de vie ou augmentera la survie de véritables patients.