Mitochondries et métabolisme énergétique
Biologie cellulaire des îlots et transplantation
La biologie cellulaire des îlots s'intéresse à l'étude des îlots pancréatiques, des amas de cellules endocrines – principalement les cellules bêta – qui régulent la glycémie en sécrétant de l'insuline. Dans le diabète de type 1, le système immunitaire détruit par erreur ces cellules productrices d'insuline, entraînant une hyperglycémie chronique.
Comprendre la biologie complexe des cellules des îlots, en particulier celle des cellules bêta productrices d’insuline, est essentiel pour développer des thérapies efficaces contre le diabète. Les connaissances sur leur développement, leur fonctionnement et leurs interactions avec leur microenvironnement constituent la base de l’élaboration de stratégies thérapeutiques.
En s’appuyant sur ces connaissances, la transplantation d’îlots s’impose comme une approche prometteuse pour restaurer la fonction endocrine chez les patient·e·s atteint·e·s de diabète de type 1. En transplantant des îlots fonctionnels provenant de donneur·euse·s ou dérivés de cellules souches, les chercheur·euse·s visent à rétablir une régulation naturelle de la glycémie et à réduire, voire éliminer, la nécessité d’injections d’insuline.
Défis de la recherche
Les principaux défis actuels incluent :
- Survie des îlots après transplantation : Une grande partie des îlots est perdue dans les heures qui suivent la transplantation en raison de réponses inflammatoires immédiates et d’un apport insuffisant en oxygène et en nutriments, ce qui compromet leur viabilité et leur fonction.
- Rejet immunitaire : Le système immunitaire des patient·e·s reconnaît souvent les îlots transplantés comme étrangers et déclenche une réponse immunitaire, nécessitant une immunosuppression à vie ou le développement de stratégies permettant d’échapper à la surveillance immunitaire.
- Pénurie de donneur·euse·s : La rareté des donneur·euse·s d’organes approprié·e·s limite fortement le nombre de transplantations possibles, ce qui rend indispensable la recherche de sources cellulaires alternatives, telles que les îlots dérivés de cellules souches.
- Fonction à long terme du greffon : Même lorsque la transplantation initiale réussit, le maintien de greffons d’îlots fonctionnels et stables dans le temps reste un défi, en raison de dommages immunitaires progressifs, de fibrose ou de perte du soutien vasculaire.
Les efforts de recherche du Centre facultaire du diabète
Le Centre facultaire du diabète est un acteur majeur de la recherche sur le diabète, avec un fort engagement dans l’étude de la biologie des îlots et le développement de la transplantation d’îlots comme approche curative. Les équipes y mènent des recherches innovantes sur plusieurs axes :
- Explorer la plasticité pancréatique : En utilisant des îlots humains et des souris transgéniques, les chercheur·euse·s ont découvert que le pancréas adulte peut régénérer des cellules bêta par reprogrammation spontanée d’autres cellules endocrines matures, telles que les cellules alpha, delta ou gamma. Cette plasticité cellulaire inattendue ouvre une voie prometteuse pour le développement de thérapies régénératives contre le diabète et d'autres maladies dégénératives.
- Décoder les interactions cellules alpha–bêta : Bien que ces deux types cellulaires aient des fonctions distinctes – les cellules alpha sécrètent du glucagon et les cellules bêta de l’insuline – leur proximité et leurs interactions suggèrent qu’elles influencent réciproquement leur activité. Cependant, les mécanismes précis de ces interactions restent à élucider. Les chercheur·euse·s s’attachent à comprendre comment les contacts directs et/ou indirects entre cellules alpha et bêta influencent leur coordination fonctionnelle au sein de l’îlot.
- Protéger les cellules bêta pancréatiques : Cette recherche vise à renforcer la résistance des cellules bêta aux agressions, notamment auto-immunes, en empêchant l’apoptose. L’objectif est de ralentir la progression vers le diabète de type 1. Les stratégies explorées incluent la modulation des couplages intercellulaires via des protéines de surface appelées connexines, ainsi que l’activation des récepteurs nicotiniques par des agents pharmacologiques tels que la nicotine ou la choline.
- Conception de structures d’îlots bio-ingéniées : Les chercheur·euse·s génèrent des cellules productrices d’insuline à partir de cellules souches et utilisent des technologies d’organoïdes en 3D pour recréer des structures ressemblant à des îlots. Celles-ci sont incorporées dans des matrices bio-ingéniées dérivées de tissus fœtaux décellularisés qui imitent l’environnement pancréatique natif, soutenant ainsi la survie et la fonction cellulaires. Pour garantir la viabilité du greffon, des réseaux microvasculaires fonctionnels sont également biofabriqués à partir de cellules endothéliales dérivées des receveur·euse·s. Enfin, des supports immunomodulateurs et des conceptions cellulaires capables d’échapper à la réponse immunitaire sont intégrés pour favoriser l’acceptation du greffon et une tolérance à long terme, sans recourir à une immunosuppression systémique.
