Ingénierie tissulaire et régénération d’organes
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction irréversible des cellules β productrices d’insuline. Bien que l’administration d’insuline demeure le traitement standard du diabète non compliqué, la charge physique, psychologique et financière liée aux complications à long terme de cette maladie reste une source de préoccupation majeure.
La greffe intra-hépatique d’îlots a démontré de manière incontestable l’efficacité de la thérapie de remplacement des îlots, en restaurant temporairement une indépendance vis-à-vis de l’insuline et en améliorant le contrôle glycémique jusqu’à des niveaux proches de la normale. Toutefois, cette approche se heurte à plusieurs défis.
Immédiatement après la transplantation, une grande partie des îlots est perdue en raison d’une réaction inflammatoire aiguë, pouvant détruire jusqu’à 70 % des îlots greffés. De plus, l’irrigation sanguine insuffisante prive les îlots d’oxygène et de nutriments, ce qui entraîne leur mort cellulaire. Au-delà de ces menaces immédiates, les îlots transplantés sont confrontés à des défis à long terme. Le foie, site de transplantation habituel, ne reproduit pas l’environnement naturel du pancréas. Ce décalage complique le bon fonctionnement des îlots et conduit à leur dégradation progressive. Enfin, la rareté des îlots de donneur·euse·s humain·e·s de qualité limite leur disponibilité, et la nécessité d’une immunosuppression à vie engendre des effets indésirables pouvant nuire tant au greffon qu’à la personne greffée.
Pour surmonter ces obstacles, l'équipe explore des stratégies innovantes en bioingénierie, incluant le développement de sources alternatives de cellules endocrines et la création de technologies mimant l’environnement naturel des îlots.
OBJECTIFS DE RECHERCHE
L'équipe s'engage à développer un médicament de thérapie innovante (MTI) capable de guérir le diabète de type 1. Pour atteindre cet objectif ambitieux, plusieurs stratégies interconnectées sont poursuivies :
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Développement de sources illimitées de cellules productrices d’insuline dérivées de cellules souches pluripotentes (iPSC et hESC)
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Génération d’organoïdes d’îlots fonctionnels
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Bioingénierie de supports (scaffolds) et de biomatériaux
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Stratégies de vascularisation
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Modulation du système immunitaire et induction de la tolérance / Génération de cellules souches pluripotentes hypo-immunogéniques pour éviter le rejet de leurs dérivés
Leur objectif ultime est de développer une solution stable et durable pour guérir le diabète de type 1. En générant des cellules fonctionnelles productrices d’insuline, en recréant l’environnement naturel des îlots à l’aide de biomatériaux avancés, et en induisant une tolérance immunitaire, nous visons à dépasser les limites actuelles de la transplantation d’îlots et de la thérapie cellulaire.
EXPERTISES PRINCIPALES
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Différenciation de cellules souches et technologie des organoïdes 3D
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Différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et de cellules souches embryonnaires humaines (hESC) en cellules β productrices d’insuline
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Développement d’organoïdes d’îlots en 3D reproduisant l’environnement microstructural des îlots natifs
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Bioingénierie avancée de supports et de biomatériaux
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Conception et fabrication de supports hydrogels et cryogels prévascularisés
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Application de techniques de décellularisation d’organes pour créer des supports riches en matrice extracellulaire (ECM), conservant les signaux biochimiques et biomécaniques natifs
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Ingénierie de la microvascularisation fonctionnelle
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Intégration de cellules endothéliales humaines dérivées du·de la receveur·euse afin de construire des réseaux vasculaires robustes et organisés dans les structures bio-ingéniérées
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Modélisation in vivo de la vascularisation et de l’intégration vasculaire greffon-hôte pour favoriser la prise de greffe et la survie à long terme
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Modulation du système immunitaire et induction de la tolérance
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Incorporation de molécules immunomodulatrices et de cellules immunorégulatrices dans les plateformes de support
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Utilisation de stratégies d’ingénierie génétique et de camouflage immunitaire pour créer des cellules sécrétrices d’insuline hypo-immunogéniques ainsi que des structures compatibles
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Validation translationnelle et préclinique
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Utilisation de modèles in vitro et in vivo pour évaluer la survie cellulaire, la fonctionnalité (par exemple, la sécrétion d’insuline) et la protection immunitaire après transplantation.
PUBLICATIONS SÉLECTIONNÉES
- Bellofatto K, Lebreton F, Hassany M, Hanna R, Bignard J, Marteyn A, Mar Fonseca L, Campo F, Olgasi C, Wolf-van Bürck L, Honarpisheh M, Martinez de Tejada B, Follenzi A, Citro A, Piemonti L, Thaunat O, Seissler J, Compagnon P, Cohen M, Berishvili Berney E, VANGUARD consortium, Bioengineering of the implantable vascularized endocrine constructs for insulin delivery suitable for clinical upscaling bioRxiv 2025.04.19.647461;
- Lebreton F, Hanna R, Wassmer CH, Bellofatto K, Perez L, Othenin-Girard V, de Tejada BM, Cohen M, Berishvili E. Mechanisms of Immunomodulation and Cytoprotection Conferred to Pancreatic Islet by Human Amniotic Epithelial Cells. Stem Cell Rev Rep. 2022 Jan;18(1):346-359..
- Oliveira Almeida Fonseca LDM, Lebreton F, Wassmer C-H, Berishvili Berney E. Generation of Insulin-Producing Multicellular Organoids. Methods in molecular biology 2023;2592:37‑60.
- Berishvili E, Piemonti L, de Koning EJP, Lindstedt S, Scholz H, Scott WE, Auxenfans C, Johnson P, Martin DE, Gunther P, Mey D, Potena L, Thaunat O. ESOT Roadmap for Advanced Therapy Medicinal Products in Transplantation: Navigating Regulatory Challenges to Enhance Access and Care. Transpl Int. 2024 Oct 14;37:13485.
- Lebreton F, Lavallard V, Bellofatto K, Bonnet R, Wassmer C-H, Perez LL, Kalandadze V, Follenzi A, et al. Insulin-producing organoids engineered from islet and amniotic epithelial cells to treat diabetes. Nature Communications 2019;10(1):4491.
3 juil. 2025