Comment les interrupteurs génétiques se coordonnent lors du développement

Des scientifiques de la Faculté de médecine de l’UNIGE montre comment les interrupteurs génétiques activent puis désactivent les gènes responsables du développement embryonnaire. Leurs résultats, à découvrir dans Nature Communications, décryptent le délicat équilibre de coordination à l’œuvre dans la partie non codante du génome pour parvenir à façonner correctement un organisme.

© Guillaume Andrey - UNIGE. Le système de traçage Shox2 comporte deux composants. Un senseur permet d’illuminer en rouge les cellules dans lesquelles les interrupteurs de Shox2 sont actifs. Un enregistreur permet d’illuminer en jaune les cellules dérivées de celles dans lesquelles les interrupteurs étaient actifs. Ici, on peut observer des images d’embryons à deux stades de développement : jour 10 et jour 14, pour les deux composants du système.

Pendant le développement embryonnaire, les gènes agissent comme un programme de construction : ils indiquent aux cellules quand se multiplier, se déplacer et se transformer pour former correctement les organes. Mais pour qu’un gène agisse correctement, il ne suffit pas qu’il soit activé : l’endroit, le moment et la durée de son activité sont essentiels. Une activation au mauvais endroit, trop précoce, trop tardive ou trop prolongée peut perturber le développement et causer des malformations.  

« Si la recherche a déjà beaucoup progressé sur la régulation spatiale, c’est-à-dire où les gènes s’expriment dans l’embryon, la régulation temporelle, le « quand » et le « pendant combien de temps », reste encore largement méconnue », indique Guillaume Andrey, professeur au Département de médecine génétique et développement de la Faculté de médecine de l’UNIGE. Avec son équipe, il apporte une première réponse à cette question fondamentale lors du développement embryonnaire.

Des interrupteurs différents selon le moment

L’équipe de recherche a développé une méthode d’enregistrement de l’activité de la transcription du gène Shox2, responsable de la construction de la partie supérieure des bras et des jambes. Grâce à une combinaison de technologies, incluant un système de traçage cellulaire et le séquençage de cellules uniques, les scientifiques ont pu suivre les différentes phases d’activation de Shox2 dans les cellules du membre en développement, offrant ainsi une vision dynamique sans précédent de la régulation du gène.

« Nous avons ainsi montré que les gènes du développement sont contrôlés par une succession d’«interrupteurs» génétiques distincts, appelé enhancers, qui s’activent les uns après les autres au cours du temps : certains déclenchent l’expression du gène, d’autres la maintiennent, puis ces régulations sont volontairement arrêtées lorsque leur mission est accomplie », détaille Raquel Rouco, chercheuse dans le laboratoire de Guillaume Andrey et première auteure de cette étude. « Ainsi, ces différents groupes d’enhancers fonctionnent de manière autonome, mais se passent le relai selon les phases du développement. »

Cette découverte révèle que les gènes du développement ne sont pas simplement "on" ou "off", mais suivent des trajectoires temporelles complexes orchestrées par différents groupes d'enhancers qui se relaient. « Pour la suite, nous voulons maintenant identifier l’ensemble de ces interrupteurs afin de comprendre et prédire comment des modifications discrètes dans les régions non codantes du génome peuvent perturber ces trajectoires de régulation et être à l’origine de maladies du développement », conclut Guillaume Andrey.

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