Des lésions permanentes après une inflammation du cerveau

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Une équipe de l’UNIGE démontre que l’inflammation déclenchée par une réponse immunitaire provoque un remodelage épigénétique durable et une altération durable de la fonction synaptique des neurones, et explique les symptômes neurologiques persistants après une encéphalite. Des résultats étonnants à découvrir dans la revue Neuron.

L'encéphalite est une inflammation du cerveau qui peut être causée par des infections ou des réactions auto-immunes. Au-delà de la phase aiguë, une proportion importante de patientes et de patients peuvent souffrir de troubles neurologiques durables, notamment des troubles de la mémoire, des convulsions ou des troubles cognitifs. « Pourquoi ces symptômes persistaient souvent longtemps après la disparition de l'inflammation elle-même ? C’est ce que nous avons voulu découvrir ici », souligne Doron Merkler, professeur au Département de pathologie et immunologie et au Centre de recherche sur l’inflammation de la Faculté de médecine de l’UNIGE.

Des modifications moléculaires irréversibles

Utilisant un modèle murin d'encéphalite virale et des outils moléculaires avancés, 
l'équipe de recherche est parvenue à suivre la trajectoire complète des modifications épigénétiques et transcriptionnelles dans les neurones, depuis la phase aiguë jusqu'à la phase chronique de la maladie.

« Nous avons ainsi découvert que, pendant l'encéphalite, les cellules immunitaires peuvent laisser une « cicatrice moléculaire » durable dans les neurones », détaille Doron Merkler.

Une molécule libérée par les cellules immunitaires lors de la réponse inflammatoire, appelée interféron-gamma (IFNγ), déclenche une modification de la régulation des gènes dans les neurones qui, sans les tuer, transforme de façon permanente leurs connexions synaptiques. 

« Les neurones exposés à une attaque immunitaire subissent des changements persistants dans leur régulation génétique, » indique Ghazal Shammas, anciennement étudiante doctorante dans le laboratoire de Doron Merkler et première auteure de cette étude. « Ces modifications réduisent l'activité des gènes nécessaires au bon fonctionnement des synapses, ce qui entraîne une perturbation à long terme des circuits cérébraux, même après la fin de la réponse immunitaire. »

Un même mécanisme dans le cerveau humain

L’équipe de recherche a observé des changements similaires dans l'expression des gènes dans le tissu cérébral de personnes atteintes d'encéphalite de Rasmussen, une maladie cérébrale humaine rare mais grave. Cela suggère que le mécanisme identifié chez la souris est également pertinent pour la maladie humaine.

Dans l'ensemble, ces travaux contribuent à expliquer pourquoi l'inflammation cérébrale peut causer des dommages neurologiques permanents sans nécessairement entraîner la mort des neurones. Ils mettent en évidence un rôle jusqu'alors méconnu de la signalisation immunitaire dans la reprogrammation des neurones au niveau moléculaire et ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques visant à protéger ou à restaurer la fonction synaptique dans les conditions neuroinflammatoires chroniques.

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