Variants toujours actifs aux effets graves dans les encéphalopathies GNAO1
Petites mais importantes, les protéines G permettent la communication cellulaire en traduisant les signaux externes provenant des récepteurs à la surface des cellules en un langage élaboré de réponses cellulaires. Parmi elles, la protéine GNAO1 joue un rôle crucial dans la signalisation cérébrale.
L'étude des mutations impliquées dans les encéphalopathies GNAO1...
Les encéphalopathies GNAO1 sont des troubles cérébraux rares causés par des mutations du gène GNAO1 qui code pour la protéine Gαo. Les scientifiques en savent encore très peu sur la manière dont différentes mutations entraînent une variété de symptômes, allant de légers retards de développement à de graves difficultés motrices et à des convulsions. Dans une récente étude publiée dans Science Signaling, des scientifiques du laboratoire du professeur Vladimir Katanaev ont examiné des échantillons sanguins de trois patients présentant des symptômes graves afin de comprendre comment leurs mutations GNAO1 perturbent le fonctionnement du cerveau et des cellules.
... révèle des variants « toujours actifs »
L'étude a révélé que ces mutations du gène GNAO1 altèrent les signaux normaux nécessaires à la production d'ARN, entraînant la perte d'une région entière qui aide les protéines Gαo à changer de forme lorsque cela est nécessaire, le Switch III. Grâce à un travail d'équipe étroit, les chercheurs ont découvert que cela génère des versions « toujours actives » de la protéine Gαo.
Les différentes mutations GNAO1 (textes en bleu) entraînent la perte d'une régon entière qui aide les protéines Gαo à changer de forme lorsque cela s'avère nécessaire, le Switch III (en rouge), générant des variants Gαo "toujours actifs" qui présentent de nouvelles caractéristiques délétères. © Adapté de la Figure 2 dans Savitsky et al. 2025.
Ces mutations sont néomorphiques ; elles endommagent non seulement la fonction normale de la protéine, mais lui confèrent également de nouvelles caractéristiques délétères. Les protéines Gαo altérées se lient trop étroitement à leurs récepteurs et aux Ric8A et Ric8B, des molécules auxiliaires qui assistent de nombreuses protéines G différentes, bloquant ainsi l'ensemble des voies de signalisation. Ces informations fournissent une pièce essentielle du puzzle et corroborent les conclusions de leur récente étude publiée dans le Journal of Clinical Investigation.
Les symptômes graves causés par ces mutations néomorphiques confirment que de minuscules changements moléculaires peuvent avoir des conséquences physiologiques graves.
Prochaines étapes
En retraçant les effets de l'altération des protéines Gαo, l'équipe de recherche a découvert comment de minuscules changements cellulaires peuvent entraîner des perturbations extrêmes de l'activité cérébrale et des mouvements. Pour mieux comprendre comment ces mutations agissent, les scientifiques souhaitent maintenant étudier leur impact sur l'expression des gènes et la production de protéines en reprogrammant des cellules souches pluripotentes induites (iPS) pour imiter les conditions physiologiques.