« Comprendre la biologie du mental, c’est moderniser la psychiatrie »

Le neuroscientifique et psychiatre américain Eric Nestler, figure majeure de la recherche translationnelle en santé mentale, reçoit le Prix Synapsy 2025. Cette distinction salue une œuvre pionnière dans l’étude des mécanismes biologiques cérébraux menant à des pathologies mentales avec approche intégrée centrée sur les données précliniques et cliniques.

Professeur de neurosciences et en psychiatrie à l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York), Eric Nestler y a dirigé le Friedman Brain Institute de 2008 à 2025, occupe les fonctions de Chief Scientific Officer et Nash Family Professor of Neuroscience, et vient d’être nommé doyen Anne and Joel Ehrenkranz de l’école de médecine Icahn du Mount Sinai. Ses travaux, riches de plus de 700 publications, ont montré comment le stress et les substances addictives installent, dans le cerveau, des programmes durables d’expression génique et d’épigénétique qui favorisent dépression et dépendances, ouvrant de nouvelles pistes thérapeutiques. Il incarne plus que nul autre la démarche de Synapsy. Entretien.

Synapsy : Que représente pour vous cette reconnaissance ?

Eric Nestler : La vie académique à tendance à nous forger une peau épaisse. Même lorsqu’ils aboutissent, chaque article, chaque demande de financement de recherche s’expose à son lot de critiques, parfois sévères. Dans ce contexte, une distinction agit comme un contrepoint bienvenu. Elle dit que le travail a compté. Savoir que des collègues estiment nos contributions a une grande valeur. J’y vois aussi un encouragement pour mon laboratoire. Si mon nom apparaît, ce sont les doctorantes, doctorants et postdocs qui, au quotidien, portent l’effort. Les voir associés à cette reconnaissance est particulièrement important.

En quoi un prix spécifiquement consacré à la recherche translationnelle en neurosciences est-il particulièrement utile aujourd’hui ?

Parce qu’un fossé persiste entre neurosciences et psychiatrie, et avec lui, un certain stigmate. Les maladies neurologiques sont intrinsèquement perçues comme des affections du cerveau, au même titre que le diabète touche le pancréas. Les troubles mentaux, eux, restent trop souvent considérés comme émanant d’une autre cause que la biologie. Un prix comme Synapsy rappelle que la psychiatrie gagne à s’ancrer dans la biologie, pour construire de meilleurs diagnostics et des traitements réellement ciblés. Le Prix met en lumière celles et ceux qui font dialoguer les données cliniques avec celles du laboratoire de recherche. Chemin faisant, il encourage cette manière de faire.

Faire travailler ensemble neuroscientifiques et psychiatres, est-ce encore un besoin d’actualité ?

Oui. Je suis à la fois psychiatre et neuroscientifique, ma carrière s’est donc construite dans ces deux mondes. Il y a quarante ans, nous n’étions qu’une poignée à avoir ce double profil, et nous pensions que l’écosystème se transformerait vite. Ces progrès ne se sont pas produits rapidement, mais les choses ont finalement avancé et se sont accélérées au cours des cinq à dix dernières années. Il reste toutefois beaucoup à faire. Il faut que chaque domaine s’assimile à l’autre : partager un vocabulaire, comprendre les contraintes et les possibilités de chaque approche. Lorsque nous avons lancé ces échanges à Mount Sinai, nous avons découvert que les gens parlaient littéralement deux langues différentes. Mais en se réunissant régulièrement et en échangeant leurs points de vue et leurs idées sur les recherches futures, les deux mondes ont commencé à travailler efficacement ensemble et ont trouvé de nouvelles façons de faire progresser notre compréhension des maladies mentales. Des initiatives telles que Synapsy apportent une contribution décisive à cette forme de collaboration.

Si vous deviez résumer votre démarche translationnelle, comment la décririez-vous ?

Le laboratoire a commencé par des modèles très fondamentaux, mais ma formation clinique a toujours orienté nos choix. Nous concevions des expériences chez le rongeur à partir d’observations humaines, puis nous sommes passés, assez tôt, à l’étude de tissus cérébraux post-mortem de personnes souffrant de dépression ou d’addiction, afin de vérifier la pertinence humaine des mécanismes repérés chez l’animal. Cette stratégie nous a conduits à une conclusion importante. Dans le cerveau humain atteint d’une de ces maladies, seule la moitié environ des changements moléculaires observés favorisent la susceptibilité à la maladie. L’autre moitié fait partie d’une réponse adaptative, c’est-à-dire qu’elle favorise la résilience. Ces conclusions nous enseignent que pour traduire une observation faite dans le cerveau humain en traitement, nous devons connaître la direction – entre susceptibilité ou résilience – de l’effet qu’elle induit. C’est là que l’expérimentation sur des modèles animaux reste essentielle. Ces dernières années, plusieurs cibles thérapeutiques potentielles dérivées de modèles animaux, puis validées sur des tissus humains post-mortem en vue d’un retour en clinique, ont atteint le stade des essais cliniques.

Vos recherches portent sur l’addiction et la dépression. Qu’avez-vous mis en évidence ?

En addiction, nous avons montré que les drogues détournent des programmes d’expression génique dans les circuits de la récompense du cerveau. Des facteurs de transcription induits de manière remarquablement stable contribuent à installer et maintenir l’état addictif. De plus, nous avons démontré que ce sont des mécanismes d’épigénétique qui organisent ces programmes sur le génome.

En dépression, nous avons validé un modèle de stress social chronique chez la souris qui induit durablement des altérations impactant la santé comportementale comme le retrait social, l’anhédonie, les troubles du sommeil et de l’alimentation. Mais nous avons constaté qu’une part des animaux restent pourtant résilients au stress et ne développent pas ces symptômes. Nous avons ensuite établi que la résilience fait partie d’un programme cérébral actif, riche en remaniements d’expression génique. Cela plaide pour des approches thérapeutiques qui ne se contentent pas de corriger les effets délétères du stress, mais renforcent aussi les voies naturelles de résilience.

Vous insistez sur le temps considérable nécessaire à transférer les connaissances à la clinique. Où en sommes-nous ?

Il y a quarante ans, j’imaginais que la recherche en neurosciences fondamentales donnerait des retombées cliniques en une décennie. Nous avons désormais des essais en cours, mais peu de nouveaux traitements homologués. Ce rythme lent n’a rien d’exceptionnel. En oncologie, par exemple, entre la découverte d’un oncogène et l’arrivée d’une thérapie ciblée, il s’écoule souvent deux décennies ou plus. Pour le cerveau, l’échelle est plus longue encore. Il nous appartient de montrer les progrès au fur et à mesure, tout en poursuivant l’exploration fondamentale qui nourrit les avancées de demain.

Quels vous semblent être les défis majeurs de la recherche pour ces prochaines années ?

Rassembler ce que la technologie rend enfin possible : suivre, dans l’animal éveillé, l’activité de cellules identifiées, attribuer des mécanismes à des types cellulaires précis dans des régions données du cerveau, et lire l’empreinte laissée par une cellule individuelle, par exemple, sur l’ensemble du génome et du protéome. Le cerveau n’est pas un ordinateur à câblage fixe. Chaque activation reconfigure ses propres composants. Le laboratoire de demain devra considérer les molécules, cellules, circuits et comportements pour établir le lien entre ces différentes échelles. Autrement dit, faire cohabiter, pour de bon, cultures fondamentales et clinique au sein d’un même programme pour faire des avancées significatives.

Un mot, enfin, sur Synapsy ?

Synapsy incarne précisément cette ambition de réduire le fossé entre recherche clinique et fondamentale en formant des investigateurs et des investigatrices hybrides et en construisant des programmes de recherches sur mesure. C’est ce dont nous avons besoin pour transformer la connaissance du cerveau en bénéfices réels pour les patientes et les patients.

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