Comment les tumeurs neutralisent localement le système immunitaire

Image : F. Duval, UNIGE. Les centres immunitaires au sein des tumeurs peuvent soit renforcer la réponse antitumorale de l'organisme, soit l'atténuer silencieusement. Ces structures se forment à proximité immédiate des vaisseaux sanguins (rose, cellules endothéliales ; orange, péricytes) et contiennent des cellules dendritiques (vert), qui peuvent soit activer, soit supprimer l'immunité antitumorale.

Dans une nouvelle étude publiée dans Immunity, une équipe de recherche du Département de pathololgie et immunologie et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l’UNIGE révèle comment les cancers créent de petits «centres immunitaires» hautement organisés qui peuvent soit aider l'organisme à lutter contre les tumeurs, soit désactiver discrètement ces défenses.

L’équipe, dirigée par Mikaël J. Pittet, a découvert que des cellules dendritiques — des cellules immunitaires spécialisées — se rassemblent autour des vaisseaux sanguins à l'intérieur des tumeurs. À ces endroits, elles sont en première ligne pour activer les lymphocytes T, le principal agent du système immunitaire contre le cancer. Ces centres périvasculaires ressemblent à des centres de commandement miniatures où les réponses immunitaires peuvent être lancées directement à l'intérieur de la tumeur.

« De manière étonnante, ces cellules dendritiques se positionnent systématiquement à côté des vaisseaux sanguins », indique Beatrice Zitti, première auteure de l'étude. « Ces sites semblent parfaits pour coordonner les réponses immunitaires, mais ils sont aussi les endroits où la suppression immunitaire est la plus active. » Ainsi, les lymphocytes T régulateurs, qui contribuent normalement à prévenir les réactions immunitaires excessives et nocives, interagissent étroitement avec les cellules dendritiques au sein de ces centres. Ils y suppriment les signaux d'activation clés, atténuant ainsi efficacement la réponse immunitaire locale contre le cancer.

« Les lymphocytes T régulateurs ne sont pas répartis de manière aléatoire dans les tumeurs », explique Beatrice Zitti. « Ils interagissent activement avec les cellules dendritiques dans ces centres et bloquent leur capacité à activer pleinement les lymphocytes T, même si tous les éléments nécessaires à une attaque immunitaire sont présents. »

Les scientifiques ont également découvert comment ces centres immunitaires se forment : les signaux émis par les cellules entourant les vaisseaux sanguins tumoraux guident les cellules dendritiques vers leur position, les organisant en grappes stables. « Les vaisseaux sanguins ne sont pas seulement des conduits pour les nutriments et l'oxygène », explique Florent Duval, co-auteur principal de l'étude. « Ils fournissent des repères spatiaux qui structurent le paysage immunitaire de la tumeur, façonnant efficacement où et comment les cellules immunitaires interagissent. »

Mieux comprendre l’échec de certaines immunothérapies

Ces résultats importants permettent de mieux comprendre pourquoi les immunothérapies, comme l'anti-PD-1, ne produisent pas toujours de réponse durable. Si ces traitements renforcent l'activation immunitaire au sein des centres, ils peuvent également renforcer les interactions locales qui freinent les cellules dendritiques. « Nos résultats montrent que les tumeurs exploitent des points de contrôle immunitaires très locaux que les immunothérapies standard ne traitent pas complètement », explique Mikael J. Pittet, auteur principal de l'étude.

Pour rendre l'immunothérapie plus efficace, nous devons réfléchir à la manière de libérer les cellules immunitaires des microenvironnements suppressifs créés par les tumeurs. 

En identifiant les mécanismes moléculaires et spatiaux qui organisent et restreignent ces centres immunitaires, l'étude ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer l'immunité antitumorale locale tout en supprimant de manière sélective la suppression immunitaire.

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