Comment les mutations sévères du gène GNAO1 perturbent les signaux cérébraux
Les mutations du gène GNAO1 peuvent entraîner, chez les enfants, des troubles neurologiques graves, comme une épilepsie résistante au traitement, un retard de développement et des troubles moteurs. Une supplémentation en zinc s'est révélée une option thérapeutique prometteuse, contribuant à réduire les symptômes. Cependant, elle ne permet pas d’empêcher complètement les anomalies.
Les mutations du gène GNAO1 perturbent la transmission des signaux...
Dans une étude récente publiée dans la revue FASEB, des chercheurs et chercheuses du laboratoire du professeur Vladimir Katanev ont étudié les mutations GNAO1 les plus graves observées le plus fréquemment chez les patients. Le gène GNAO1 code pour la protéine Gαo, une protéine de signalisation clé qui permet aux cellules cérébrales de répondre aux messages chimiques par l'intermédiaire des récepteurs GPCR situés à la surface des cellules. Des études antérieures avaient proposé des explications contradictoires sur la manière dont les protéines mutantes perturbent ce processus, mettant en évidence deux mécanismes distincts et incompatibles : soit une liaison forte et anormale avec ses protéines partenaires Gβ et Gγ, soit avec les récepteurs GPCR.
... en bloquant les récepteurs GPCR
Pour démêler le vrai du faux, l'équipe a mis au point un nouvel essai d'imagerie par fluorescence qui permet de visualiser directement l'interaction entre les récepteurs et la protéine Gαo dans des cellules vivantes après une stimulation chimique, la fluorescence n'apparaissant que lorsque et là où les deux marqueurs non fluorescents (panneau de gauche, en vert) se lient. Grâce à cette approche, ils ont découvert que, contrairement aux cellules saines où la protéine Gαo permet l'internalisation du récepteur à partir de la surface cellulaire pour transmettre le message (panneau central, points blancs à l'intérieur des cellules), les mutations les plus graves bloquent la protéine Gαo sur les récepteurs GPCR à la surface cellulaire (panneau de droite).
Un nouveau essai d'imagerie par fluorescence permet de visualiser directement l'interaction entre le récepteur et la protéine Gαo dans les cellules vivantes après stimulation chimique. Contrairement aux cellules saines où la protéine Gαo permet le détachement du récepteur de la surface cellulaire pour transmettre le message (panneau central, points blancs à l'intérieur des cellules), les mutations les plus graves bloquent la protéine Gαo sur les récepteurs GPCR à la surface cellulaire (panneau de droite). Adapté de la Figure 1 dans Larasati et al 2026.
Notre nouvel essai nous permet d'observer les interactions entre Gαo et les récepteurs dans les cellules vivantes.
Prochaines étapes
En définissant un mécanisme moléculaire commun responsables des maladies graves liées au gène GNAO1, ces travaux ouvrent la voie à des stratégies ciblées pour restaurer la signalisation cérébrale altérée. L'équipe de recherche examine actuellement des milliers de médicaments approuvés afin de déterminer si certains d'entre eux sont capables de dissocier les mutants Gαo des récepteurs GPCR et de rétablir une signalisation normale.