Genomic Medicine Group
Risque polygénique dans les cardiopathies héréditaires
De nombreuses mutations génétiques ont une expression clinique et phénotypique variable chez les sujets porteurs. Cette observation est souvent évidente dans les familles où plusieurs membres qui présentent la même mutation peuvent avoir des évolutions cliniques très variables. Il arrive parfois qu'un membre de la famille soit totalement asymptomatique (non-pénétrance). Les phénotypes cardiaques héréditaires, par exemple les cardiomyopathies hypertrophiques (CMH), illustrent ce concept.
Notre groupe étudie la corrélation entre les variants génétiques courants (score polygénique) et les variants rares, codants et pathogènes (mutations dans les gènes sarcomériques cardiaques, considérés comme responsables de la CMH monogénique) avec l'expression clinique du phénotype cardiaque. Nous étudions des patients (probands) et des tios (probands et leurs deux parents) par séquençage de l'exome et génotypage du SNP-ome, ou par séquençage du génome entier, et comparons les charges génétiques en variants courants entre les apparentés symptomatiques et asymptomatiques.
Nos recherches visent à caractériser les variants courants qui modifient la gravité clinique des maladies cardiaques héréditaires. Elles visent également à caractériser le continuum entre les phénotypes cardiaques héréditaires et non héréditaires. En effet, le risque polygénique joue un rôle important dans les phénotypes cardiaques non héréditaires. Dans les cas héréditaires et non héréditaires, notre stratégie permet de délimiter des sous-groupes génétiques en fonction des différents types de charges en variants courants, c'est-à-dire de l'hétérogénéité génétique.
Thérapies personnalisées pour les anomalies ultra-rares du développement cérébral associées à une épilepsie sévère
La thérapie génique progresse rapidement dans le traitement de maladies génétiques relativement courantes telels que l'hémophilie ou la drépanocytose, grâce à des systèmes de délivrance de gènes développés par l'industrie, par exemple des vecteurs viraux, validés par des essais cliniques randomisés en double aveugle (ECR). En revanche, les maladies génétiques ultra-rares touchant moins de 1/50 000 individus et les maladies nano-rares touchant moins de 1/1 000 000 individus ne se prêtent pas aux ECR en raison du nombre extrèmement limité de patients, et ne présentent aucun intérêt pour l'industrie pharmaceutique pour la même raison. Les progrès réalisés dans le domaine des thérapies à base d'ARN utilisant de petites molécules telles que les oligonucléotides antisens (ASO) ; dans la compréhension des mécanismes cellulaires des mutations et de leur environnement chromosomique ; et dans le cadre juridique de la recherche médicale sur des cohortes très réduites (N=1) ouvrent la voie à une nouvelle stratégie pour des thérapies personnalisées chez des patients individuels.
L'encéphalopathie épileptique et développementale (EED) est un groupe de maladies génétiques ultra-rares et nano-rares qui se caractérisent par une apparition précoce, des lésions cérébrales progressives, l'absence de traitement efficace et des évolutions cliniques dévastatrices.
Notre groupe vise à traiter une cohorte pilote de patients atteints de DEE ultra-rares à l'aide d'ASOs déjà disponibles et (partiellement) validés cliniquement aux États-Unis par la fondation n-lorem, aux HUG en collaboration avec l'équipe de neurologie pédiatrique, avec le soutien de la fondation espeRare et des ressources des HUG. De plus, nous développons actuellement de nouveaux ASOs en collaboration avec l'ETH Zurich. Nous documenterons et étudierons l'évolution clinique de nos patients après des traitements ASO itératifs. Parallèlement à cette recherche translationnelle, nous dériverons des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et les transformerons en tissu cérébral afin de mieux caractériser les voies moléculaires impliquées dans la physiopathologie de certaines DEE et leurs réponses aux ASO, en collaboration avec la plateforme de neurosciences cellulaires humaines (laboratoire Ribierre, Campus Biotech, Genève).